Effetti dell'ipossia sul miocardio

La funzione principale dell'ossigeno nel miocardio si attua essenzialmente a livello metabolico; il cuore può utilizzare u 242b18c na serie di substrati energetici, inclusi gli acidi grassi, glucosio, chetoni, lattato e amminoacidi. In condizioni di alimentazione normale, il 90% dell'acetil-CoA disponibile per i mitocondri deriva dalla β-ossidazione degli acidi grassi.¹⁰ Il glucosio è metabolizzato inizialmente tramite la glicolisi, con una piccola produzione di ATP, e successivamente il piruvato prodotto entra nel ciclo di Krebs, producendo una ulteriore quantità di ATP, NADH e FADH₂; in assenza di ossigeno, la quantità di energia prodotta da questi processi non è sufficiente per rispondere alla richiesta del miocardio.¹⁰ In presenza di ossigeno invece il NADH e FADH₂ prodotti da glicolisi, β-ossidazione e ciclo di Krebs innescano la fosforilazione ossidativa mediante la generazione di un gradiente protonico derivante dal trasporto di elettroni mitocondriale. L'ossigeno è necessario come accettore finale nella catena di trasporto di elettroni, per ossidare il citocromo a a citocromo a3. Alcuni degli elementi coinvolti nella catena di trasporto di elettroni possono essere fonte di specie reattive dell'ossigeno (ROS), la cui produzione aumenta in presenza di ipossia ¹¹ Inoltre l'ossigeno è coinvolto nella produzione di NO, un'importante molecola di segnalazione cellulare, da parte della NO-sintasi (NOS). Il funzionamento della NOS in carenza di O₂ riduce la produzione di NO e favorisce la sintesi di ROS. In condizioni normali, le ROS hanno un ruolo nella segnalazione intracellulare ma, se presenti in eccesso, danneggiano le membrane e varie componenti della cellula (principalmente i mitocondri), favorendo la morte cellulare per apoptosi .

I due ventricoli cardiaci hanno differenti caratteristiche nel bilancio fra consumo e disponibilità di ossigeno, derivanti dalle differenze nella circolazione coronarica e nella geometria della camera. In generale, il ventricolo destro ha una minore richiesta di ossigeno rispetto al ventricolo sinistro, sia a riposo che durante l'esercizio. Rispetto al sinistro, nel ventricolo destro si ha un minore flusso coronarico a riposo, un aumento di tale flusso durante la sistole, una minore relazione tra funzione contrattile e flusso sanguigno, una riserva di estrazione di ossigeno maggiore.¹² Inoltre il ventricolo destro è più sensibile alla via di segnalazione mediata da NO e all' effetto inotropo della stimolazione β-adrenergica, senza che ciò condizioni la distribuzione transmurale del flusso coronarico.¹²

Indipendentemente dal ventricolo in esame, l'espressione genica è uno dei principali meccanismi utilizzati dal cuore per adattarsi a variazioni croniche nei livelli di ossigeno. Il fattore di trascrizione HIF-1 è uno dei principali componenti nella regolazione genica mediata dall'ossigeno; HIF-1 regola la trascrizione di una serie di geni coinvolti in numerosi processi chiave, quali l'angiogenesi, il rimodellamento vascolare, l'eritropoiesi, il metabolismo, l'apoptosi, il controllo delle ROS, il controllo del tono vascolare e l'infiammazione.^13-15 HIF-1 modula la trascrizione di questi geni dimerizzando con una traslocasi, ARNT, e quindi legando specifici elementi responsivi all'ipossia (HREs) nelle rispettive regioni regolatorie; la regolazione dei livelli di HIF-1 mediata dalla concentrazione di ossigeno agisce con un meccanismo post-traduzionale. La fig. 1.1 mostra lo schema di questa regolazione. ¹⁶

Fig. 1.1 Regolazione della trascrizione genica mediata da HIF-1. Il fattore trascrizionale, normalmente espresso nei miociti cardiaci, in condizioni normossiche viene poli-idrossilato e inviato alla degradazione. In condizioni di ipossia, HIF-1 può legare il complesso di fattori di trascrizione e attivare la trascrizione di una serie di geni coinvolti in numerosi processi, tra cui quello di produzione di perossinitrito, una molecola altamente reattiva in grado di innescare una cascata di segnali intracellulari pro-ipertrofici.^16;17

HIF-1 è costitutivamente espresso nei miociti cardiaci, ma in condizioni di normossia il fattore trascrizionale subisce l'azione di prolil-idrossilasi che idrossilano alcuni residui specifici di prolina presenti sulla proteina;¹⁷ questo evento smaschera un sito di legame riconosciuto dalla proteina di von Hippel-Lindau (VHL)¹⁸. VHL fa parte di un complesso E3 ubiquitin-ligasi che poliubiquitina HIF-1, inviando il fattore trascrizionale alla degradazione mediata dal proteosoma. In condizioni di ipossia le prolil-idrossilasi non sono in grado di modificare i residui di prolina in quanto HIF-1 dimerizza con la subunità HIF-1; l'eterodimero è quindi in grado di legare ARNT e attivare la trascrizione genica.¹⁷ Esiste anche un controllo dell'espressione di HIF1- a livello trascrizionale, ma è molto meno rilevante rispetto alla modifiche post-traduzionali sopra citate. ¹⁹ Oltre a HIF-1 sono note due subunità addizionali indotte dall'ipossia, HIF-2 e HIF-3 ma il loro ruolo e le interazioni con HIF-1 rimangono ancora ignote. ²⁰

La regolazione genica mediata da HIF-1 ha un effetto positivo per quanto riguarda l'adattamento a condizioni di ipossia miocardica acuta o subacuta;¹⁹ alcuni esempi di adattamento mediato da HIF includono l'espressione di VEGF, fattore chiave per l'angiogenesi, maggiore espressione del trasportatore 1 del glucosio e degli enzimi glicolitici, che si riflette in un maggiore utilizzo di glucosio come substrato energetico, maggiore produzione di eritropoietina. Rimane tuttavia non chiaro il ruolo di HIF-1 durante l'ipossia cronica e se l'attivazione cronica di HIF-1provochi risposte maladattative del miocardio.

Riassumendo, le conseguenze dell'ipossia cronica sul miocardio possono risultare sia dagli effetti diretti della carenza di O₂, che dal sovraccarico meccanico indotto dalla vasocostrizione polmonare. Mentre la prima condizione interessa entrambe i ventricoli, l'aumento di carico meccanico si riferisce prevalentemente al ventricolo destro. Effetti diretti dell'ipossia sulla funzione del miocardio sono desumibili dall'osservazione che l'esposizione a ipossia intermittente riduce le conseguenze sul ventricolo sinistro di una successiva ischemia miocardia, un fenomeno definito "precondizionamento".