Ruolo delle ROS nel miocardio

L'ossigeno molecolare è un diradicale, ovvero possiede due elettroni spaiati negli orbitali più esterni. Questo significa che per ridurre completamente l'ossigeno ad acqua, come avviene al termine della catena di trasporto di elettroni mitocondriale, sono necessari 4 elettroni: il primo genera la formazione del radicale superossido (O₂^.-); il secondo elettrone porta alla formazione di acqua ossigenata (H₂O₂). L'H₂O₂ partecipa alla reazione di Fenton, che produce il radicale idrossile (OH^.) con l'ossidazione di uno ione ferroso a ione ferrico; infine la donazione del quarto elettrone produce acqua.

L'effetto principalmente studiato delle ROS è la loro citotossicità, in quanto queste molecole altamente reattive, se presenti in concentrazione eccessiva, sono in grado di provocare pesanti danni ai lipidi di membrana, proteine e DNA. La conseguenza complessiva di questi danni è un'alterazione irreversibile dell'ambiente intracellulare, che può innescare l'apoptosi o la necrosi cellulare. ^21;26

Numerosi studi in vitro e in vivo hanno dimostrato l'attivazione delle ROS nel sistema cardiovascolare in risposta a numerosi fattori di stress e in caso di insufficienza cardiaca. ^27-29 L'aumento della concentrazione di ROS consegue all'attivazione di vie di segnalazione che conducono a ipertrofia cardiaca, sia adattativa che maladattativa. Tra queste vie una delle più rappresentative è quella mediata dall'angiotensina II, come mostrato nella fig. 1.2.

Fig. 1.2 Via di segnalazione intracellulare innescata dal legame fra angiotensina II e il proprio recettore di membrana. L'effetto principale di questo legame è la produzione di radicale superossido, che viene convertito dalle superossido dismutasi (SOD) in H₂O₂. Le ROS assumono un ruolo centrale nella via di segnalazione, che conduce a ipertrofia cardiaca o apoptosi.

Il sistema renina angiotensina è un importante meccanismo di risposta dell'organismo a condizioni di ipossia cronica; l'angiotensina II ha un ruolo critico nello sviluppo e nella progressione dell'ipertensione arteriosa polmonare e dell'insufficienza cardiaca conseguente a ipossia cronica prolungata.³⁰ Il legame dell'angiotensina II con il proprio recettore di membrana attiva le proteine G, le quali inducono l'attivazione di una NAD(P)H ossidasi di membrana (NOX2); questo enzima produce un radicale superossido utilizzando il potere riducente del NAD(P)H, che viene ossidato a NAD(P)+.

Il radicale superossido viene convertito dalle SOD (superossido dismutasi) in H₂O₂ e radicale ossidrile, i quali mediano l'attivazione delle MAP chinasi attraverso una tirosinchinasi citosolica; l'attivazione delle MAPKs porta alla regolazione di geni chiave coinvolti in apoptosi o ipertrofia. E' dimostrato che la somministrazione di composti antiossidanti, che diminuiscono il livello delle ROS, inibisce la risposta ipertrofica indotta dall'angiotensina II.³¹

Il radicale superossido è in grado di reagire con l'ossido nitrico prodotto dalle NOS (iNOS ed eNOS) e produrre perossinitrito, un radicale molto reattivo che altera la membrana e le proteine contenute in essa; la formazione di perossinitrito inoltre riduce i livelli di ossido nitrico, impedendone la sua funzione fisiologica e alterando di conseguenza le vie di segnalazione intracellulare connesse ad esso.

E' dimostrato che le ROS alterano i flussi ionici mediante modifica dei canali e delle pompe di membrana nel miocardio. ³²La perossidazione lipidica indotta dalle ROS può essere una causa di tali alterazioni, anche se è dimostrato un effetto diretto delle specie reattive dell'ossigeno sui canali ionici.³³

Le ROS inibiscono l'attività di SERCA2, una ATPasi del reticolo sarcoplasmatico indispensabile per il corretto mantenimento dell'omeostasi del calcio intracellulare; le ROS alterano inoltre la funzione dei canali di sodio, calcio, potassio e trasportatori di membrana, come il trasportatore Na⁺/Ca²⁺ (NCX).^34;35 E' stato dimostrato inoltre che la chinasi ASK-1, attivata dall'aumento di concentrazione di ROS, si associa e fosforila la troponina T in vitro e in vivo, provocando una diminuzione della contrattilità derivante da una minore sensibilità dei miofilamenti al calcio.³⁶

Sebbene non sia ancora stato dimostrato con certezza, è ipotizzabile che le modifiche indotte dalle ROS nell'accoppiamento eccitazione-contrazione del miocardio siano prevalentemente di natura maladattativa, e che quindi l'esposizione cronica alle ROS contribuisca alla progressione dell'insufficienza cardiaca.¹⁶