ULTRAFILTRAZIONE GLOMERULARE - FLUSSO EMATICO RENALE, PRESSIONI NEL CIRCOLO RENALE

Nell'uomo medio di 70 Kg il flusso sanguigno attraverso ambedue i reni è di circa 1200 ml/minuto (vedi clearance del PAI a pag.40). L'aliquota della portata cardiaca attraverso l'emuntorio renale viene chiamata frazione renale. Poiché nell'adulto medio di 70 Kg e di sesso maschile la portata cardiaca è di circa 5600 ml/minuto, si può calcolare che la frazione renale normale è di circa il 21%. Essa può variare da un minimo del 12% ad un massimo del 30% nel soggetto normale a riposo.

La particolarità del flusso sanguigno attraverso il nefrone è legata al fatto che esso possiede un duplice letto capillare: 1) il glomerulo e 2) i capillari peritubulari. Il primo è alimentato dall'arteriola afferente; tra il glomerulo ed i capillari peritubulari è interposta l'arteriola efferente, che oppone una considerevole resistenza al flusso ematico. Ne consegue che quello dei capillari glomerulari è un letto capillare ad alta pressione, mentre quello dei capillari peritubulari è un letto a bassa pressione. A causa dell'elevata pressione vigente nei suoi capillari, il glomerulo funziona in modo assai simile a quello dell'estremo arteriolare dei capillari dei tessuti, determinando una continua filtrazione di liquido dal glomerulo alla capsula del Bowman. D'a 555c24f ltra parte, il sistema dei capillari peritubulari, in virtù della sua bassa pressione, funziona allo stesso modo dell'estremo venulare dei capillari tessutali, richiamando continuamente liquido all'interno dei capillari.

PRESSIONI NEL CIRCOLO RENALE

Nelle varie sezioni della circolazione renale vigono pressioni diverse. Inizialmente, a livello delle grosse arterie arciformi (rami collaterali delle arterie interlobari, a loro volta collaterali dell'arteria renale), la pressione è di circa 100 mmHg, mentre nelle vene, che alla fine convogliano il sangue refluo dai nefroni, è pari a circa 8 mmHg. Le due zone di maggior resistenza al flusso sanguigno sono: 1) le piccole arterie renali e l'arteriola afferente e 2) l'arteriola efferente. Nelle prime la pressione, da 100 mmHg dell'estremo iniziale, scende nel glomerulo a circa 60 mmHg. A livello dei capillari peritubulari la pressione scende ad un valore medio di 13 mmHg. Si può capire, allora, che il glomerulo operando ad una pressione di 60 mmHg, promuove una rapida filtrazione di liquido, mentre i capillari peritubulari lavorando a 13 mmHg, permettono un rapido assorbimento di liquido per effetto dell'elevata pressione osmotica del plasma.

PERMEABILITÀ DEL FILTRO GLOMERULARE

L'ultrafiltrato glomerulare passa, come detto, attraverso tre differenti strati prima di entrare nella capsula del Bowman (endotelio capillare; membrana basale glomerulare e strato dei podociti); ciascuno di questi strati è notevolmente più poroso di una comune membrana capillare, il che rende ragione dell'enorme volume di filtrato glomerulare che si può formare al minuto. Nonostante il suo alto grado di permeabilità, il filtro glomerulare possiede una capacità selettiva estremamente elevata per quanto riguarda le dimensioni delle molecole di cui permette il passaggio.

In generale, la permeabilità del filtro per sostanze di differenti pesi molecolari (espressa dal rapporto tra la concentrazione della sostanza disciolta nel filtrato e la concentrazione plasmatica della medesima) è approssimativamente la seguente:

Questi valori ci indicano che con un peso molecolare di 5.200 la sostanza disciolta filtra tanto agevolmente quanto l'acqua, ma con un peso molecolare di 69.000 può filtrare solo lo 0,5% della sostanza. Si noti che il peso molecolare della più piccola proteina plasmatica, l'albumina, è di 69.000: ciò vuol dire che il filtro glomerulare è pressoché completamente impermeabile alle proteine plasmatiche, ma è altamente permeabile a tutte le altre sostanze normalmente presenti nel plasma. Esistono due ragioni fondamentali dell'elevato grado di selettività molecolare del filtro glomerulare. In primo luogo, la membrana basale, che funge da vero setto filtrante, si comporta come se avesse dei pori (funzionali) di 5-7,5 nm, i quali sono abbastanza grandi da permettere, quindi, il passaggio di molecole con diametro fino a circa 8 nm. Si tenga presente, tuttavia, che il diametro dell'albumina è di solo 6 nm, cioè inferiore a quello dei pori. C'è, dunque, un altro fattore, oltre alle dimensioni molecolari ed alla forma, che determina la permeabilità del filtro glomerulare alle macromolecole. Questo fattore è dato dalle forti cariche elettriche negative presenti a livello delle lamine rare e dello strato di proteoglicani che riveste i pori nelle loro parti a livello della membrana basale. Anche le proteine plasmatiche hanno forti cariche negative, sicché la repulsione elettrostatica da parte delle pareti dei pori e delle lamine impedisce, in pratica, a tutte le molecole di peso molecolare superiore a 69.000 di passare.

L'ultrafiltrato glomerulare ha, quindi, quasi esattamente la stessa composizione liquido che dall'estremo arteriolare dei capillari filtra negli spazi interstiziali in tutti gli altri tessuti. È privo di globuli rossi e contiene circa lo 0,03 % di proteine, cioè all'incirca 1/240 delle proteine del plasma. Anche per quanto riguarda gli elettroliti e gli altri soluti la composizione dell'ultrafiltrato glomerulare è simile a quella del liquido interstiziale. Però, per il fatto che vi sono pochi ioni proteici a carica negativa, si verifica che nell'ultrafiltrato, per l'effetto Donnan , la concentrazione di altri ioni negativi (tra cui cloro e bicarbonato) risulta più alta del 5% che nel plasma, mentre quella degli ioni positivi più bassa del 5%.  

Concludendo, possiamo dire che l'ultrafiltrato glomerulare può essere considerato praticamente uguale al plasma, salvo che non contiene significative quantità di proteine.  

EFFETTO DONNAN: effetto di trattenimento di cariche elettriche positive (soprattutto sodio) da parte delle proteine plasmatiche, che sono caricate negativamente.

DINAMICA DELL'ULTRAFILTRAZIONE GLOMERULARE

L'ultrafiltrazione glomerulare avviene, come detto, per effetto delle stesse forze che sono responsabili della filtrazione di liquido attraverso qualsiasi altro capillare ad alta pressione dell'organismo. Quindi, l'ultrafiltrazione dipende dal bilancio tra le forze che la favoriscono da una parte e quelle che la ostacolano dall'altra. Analizziamo, ora, tali forze.

Pressione idrostatica dei capillari glomerulari. È la pressione ematica che mediamente vige all'interno dei capillari glomerulari; questa pressione promuove la filtrazione attraverso la membrana glomerulare. È stata misurata direttamente soltanto nel ratto, in cui il valore medio è di 45 mmHg. Da varie misurazioni indirette, nel cane, è stata calcolata tra i 55 ed i 70 mmHg. Nell'uomo, tenuto conto della mole corporea, si può quindi assumere, come valore medio approssimato, quello di 60 mmHg, tenendo tuttavia presente che questo valore può, come vedremo, aumentare o diminuire considerevolmente in differenti condizioni.

Pressione colloidosmotica nella capsula del Bowman. Anche questa pressione promuove la filtrazione glomerulare; tuttavia, normalmente una quota molto piccola di proteine passa nel filtrato glomerulare e quindi questo fattore non ha alcun effetto significativo e viene di solito considerato pari a zero.

Pressione idrostatica della capsula del Bowman. Questa pressione si oppone alla filtrazione. In animali da esperimento sono state eseguite sue misurazioni mediante micropipette. In base a queste ricerche, si valuta che la pressione capsulare nell'uomo sia di circa 18 mmHg.

Pressione colloidosmotica delle proteine plasmatiche. Anche questa pressione si oppone alla filtrazione. Poiché all'incirca un quinto del plasma dei capillari glomerulari filtra nella capsula del Bowman, nel passaggio del sangue da un'estremità all'altra del glomerulo la concentrazione plasmatica delle proteine aumenta di circa il 20%. Se, quindi, la pressione colloidosmotica del sangue che entra nei capillari è, come di norma, pari a 28 mmHg, quando il sangue raggiunge l'estremo terminale dei capillari essa risulta aumentata a circa 36 mmHg; perciò la pressione colloidosmotica media nei capillari glomerulari può essere valutata intorno a 32 mmHg.

La pressione di filtrazione (P_f) è, quindi, il valore netto della pressione che spinge il liquido attraverso la membrana glomerulare ed è pari alla pressione glomerulare (P_g) meno la somma della pressione colloidosmotica glomerulare (p _g) e della pressione capsulare (P_c):

P_f = P_g - (p _g+ P_c) P_f = 60 - (32 + 18) = 10 mmHg

La normale pressione di filtrazione è, quindi, di circa 10 mmHg (Fig.13).

VELOCITÀ DI FILTRAZIONE GLOMERULARE

Per velocità di filtrazione glomerulare si intende la quantità di filtrato che si forma in un minuto in tutti i nefroni di entrambi i reni. Questo valore dipende non solo dalla pressione di filtrazione, ma anche dalla superficie glomerulare filtrante (numero di glomeruli funzionanti) e dalla permeabilità della membrana filtrante (membrana basale). In condizioni fisiologiche l'una e l'altra sono costanti e possono, quindi, essere rappresentate da una costante (K_f) detta coefficiente di ultrafiltrazione. Perciò la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) risulta uguale al prodotto della pressione di filtrazione glomerulare per il coefficiente di ultrafiltrazione:

VFG = K_f X P_f = 125 ml/min

quindi 180 litri al giorno (vedi il paragrafo successivo per la spiegazione su come si calcola la VFG).

In linea teorica la VFG può variare al variare di ognuna delle grandezze rappresentate nella formula: superficie filtrante, permeabilità dei glomeruli, pressione idrostatica intraglomerulare, pressione colloidosmotica plasmatica e pressione intracapsulare. In condizioni fisiologiche, però, le grandezze che possono variare influenzando direttamente la VFG sono nell'ordine: la pressione idrostatica intraglomerulare (in pratica la pressione arteriosa sistemica), il flusso plasmatico renale e l'area della superficie filtrante.

CALCOLO DELLA VELOCITÀ DI FILTRAZIONE GLOMERULARE

La misura della VFG permette di valutare la funzionalità glomerulare: ha pertanto una importanza pratica notevole. Per la sua determinazione si usano metodi indiretti, basati sulle seguenti considerazioni.

Se nel plasma arterioso è presente una qualunque sostanza alla concentrazione P (mg/ml), la velocità V_f (mg/min) con cui questa sostanza viene filtrata dal glomerulo in un minuto (carico filtrato), è data ovviamente dal prodotto della sua concentrazione plasmatica arteriosa per il volume di plasma filtrato in un minuto, cioè per la VFG. Perciò:

V_f = P X VFG

Analogamente la velocità di escrezione (V_e) della stessa sostanza con le urine (carico escreto) è data dal prodotto della sua concentrazione urinaria U (mg/min) per il flusso urinario F (ml/min). Perciò:

V_e = U X F

Se la sostanza in questione ha la proprietà di venir filtrata completamente, ma di non venir né riassorbita né secreta dal tubulo, allora tutta quella filtrata in un minuto viene, in pari tempo, escreta con le urine: cioè, la velocità della sua filtrazione è uguale a quella della sua escrezione:

V_f = V_e P X VFG = U X F

da cui:

VFG (ml/min) = U x F / P

Questa formula permette, quindi, di calcolare la velocità di filtrazione glomerulare soltanto se la sostanza impiegata viene completamente filtrata, ma non riassorbita né secreta a livello tubulare e tutta escreta.

Non ci sono sostanze endogene nel nostro organismo che rispondono in maniera completa a queste caratteristiche. Dobbiamo, quindi, prendere in considerazione una sostanza esogena. La sostanza che di solito viene utilizzata a tal fine è l'inulina. Questa sostanza è un polimero del fruttosio; ha dimensioni molecolari (5.200 circa) tali da passare liberamente attraverso il filtro glomerulare, non è riassorbita in maniera significativa dai tubuli, né secreta. Di conseguenza, essa viene a trovarsi nel filtrato glomerulare alla stessa concentrazione che nel plasma arterioso e passando nei tubuli viene interamente eliminata nelle urine.

Si supponga, per esempio, che la concentrazione di inulina del plasma sia pari a 0,1 g/100 ml e che 0,125 g di inulina passino per ogni minuto nell'urina. Quindi, secondo l'ultima formula analizzata, dividendo 0,125 per 0,1 si ricava che ad ogni minuto si formano 125 ml di filtrato glomerulare, perché nelle urine possa essere eliminata la suddetta quantità di inulina. In altre parole, ad ogni minuto si formano 125 ml di filtrato glomerulare e questo volume corrisponde anche al valore della clearance plasmatica dell'inulina .

Perciò la velocità di filtrazione glomerulare nell'uomo è considerata pari a 125 ml/min.

FRAZIONE DI FILTRAZIONE

È la frazione del plasma passante attraverso i reni che viene filtrata. Poiché il flusso plasmatico normale efficace attraverso ambedue i reni (vedi clearance del PAI a pag.40) è di 650 ml/min e la normale VFG è di 125 ml/min, la frazione di filtrazione media (FF) risulta essere data dalla formula:

FF= C_i / C_PAI = 125 / 650= 0,19

In condizioni basali, quindi, solo il 19% del plasma che passa attraverso i reni in un minuto viene filtrato.

Anatomia e fisiologia del rene Favaro S., Bordin V., Brunello A., Borsatti A. - Policlinico Universitario - Padova

Il rene svolge principalmente 4 funzioni:

1. partecipa alla regolazione dell'equilibrio idroelettrolitico mediante l'escrezione selettiva di acqua ed elettroliti, in modo da bilanciare ['apporto esterno e la produzione interna;
2. regola la produzione, l'assorbimento e l'escrezione di acidi e basi;
3. elimina alcuni prodotti del metabolismo (urea, creatinina, ac. urico, ecc...);
4. produce ormoni che intervengono:

• nella regolazione del flusso ematico e renale (renina, angiotensina, prostaglandine),
• nella produzione di GR (eritropoietina)
• nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico (calcitriolo).

ANATOMIA MACROSCOPICA
I reni sono localizzati in sede retroperitoneale, nella parete posteriore dell'addome, ai lati della colonna dorso-lombare. Il polo superiore è a livello della 1/2 vertebra toracica, il polo inferiore raggiunge la 33 vertebra lombare. Il rene dx è più basso di circa 1/2 vertebra per la presenza del fegato sul lato. Medialmente al rene si trova l'ILO RENALE da dove passano vasi e nervi e vi esce l'uretere. L'ilo immette nel SENO RENALE, cavità appiattita con vasi, nervi, tessuto adiposo, circondato da parenchima renale; nell'ilo renale l'uretere si espande per formare la PELVI RENALE. Ogni rene è rivestito da una CAPSULA FIBROSA.

ANATOMIA MICROSCOPICA
In sezione sagittale nei reni si distinguono 2 porzioni:

la CORTICALE: è la più periferica, situata sotto la capsula renale alla periferia del parenchima forma gli archi corticali e si insinua tra le porzioni midollari (piramidi) come colonne renali del Bertin.
Contiene:

• corpuscoli renali
• tubuli contorti
• raggi midollari (costituiti da anse di Henle e collettori), cioè tubuli a decorso radiale dalla base delle piramidi verso la periferia.

la MIDOLLARE è la porzione più interna formata da 10-12 piramidi con base all'esterno ed apice verso l'ilo; l'apice si apre in un calice minore. Contiene le porzioni spesse delle anse di Henle ed i collettori. La funzione escretoria si esplica attraverso il NEFRONE che è l'unità funzionale renale. (Ogni rene contiene circa un milione di nefroni) (Fig.1)

Quindi

NEFRONE = CORPUSCOLO RENALE + TUBULO

Esiste una duplice popolazione di nefroni:

• N.CORTICALI i cui glomeruli sono posti nella parte esterna della corticale renale e la cui ansa di Henle non si estende oltre la parte più esterna della midollare;
• N..JUXTAMIDOLLARI che sono più lunghi dei precedenti, i loro glomeruli sono posti in prossimità della midollare (NB: ma sempre nella corticale, perché solo in questa sede ci sono glomeruli); le loro anse di Henle si estendono in profondità nella midollare.

CORPUSCOLO DI MALPIGHI = GLOMERULO (fitta rete di capillari) + CAPSULA DI BOWMANN

In ogni CORPUSCOLO si riconosce (Fig.2):

POLO VASCOLARE
(dove entra l'arteriola afferente, si sfiocca nei capillari glomerulari ed esce l'arteriola efferente). E' da rilevare che i rami derivanti dall'arteriola non hanno connettivo cioè non esiste connettivo all'interno del glomerulo ma MESANGIO, che è un tessuto di sostegno formato da cellule e matrice, che accompagna i vasi sanguigni. Le cellule mesangiali posseggono numerosi filamenti di actina e miosina ed hanno capacità contrattile come le cellule muscolari liscie, permettendo la regolazione del circolo sanguigno nel glomerulo mediante variazioni del lume vascolare. Hanno inoltre funzione macrofagica cioè "ripuliscono" la membrana basale glomerulare e producono sostanze immunoflogistiche che appartengono al gruppo delle prostaglandine, citochine e fattori di crescita. 1/interazione fra queste sostanze gioca un ruolo importante nella glomerulonefrite.

POLO URINARIO
diametralmente opposto al polo vascolare. Qui la capsula di Bowmann si restringe in un tubulo che costituisce la seconda parte del nefrone.

La CAPSULA DI BOWMANN
è una struttura che si trova all'estremità cieca, dilatata del tubulo urinifero; essa invagina il glomerulo. E' costituita da: un FOGLIETTO VISCERALE aderente alle anse capillari. Questo si riflette sul FOGLIETTO PARIETALE che si continua col tubulo prossimale. Il parietale è formato da cellule piatte, il viscerale da podociti: sono cellule fornite di molti prolungamenti e da questi prolungamenti derivano i pedicelli tramite i quali la cellula aderisce ai capillari. I podociti hanno un rivestimento costituito da mucopolisaccaridi ricchi di acido sialico; ciò rende la superficie carica negativamente e questa condizione è necessaria per la permeabilità del filtro. Tra f. viscerale e f. parietale c'è una fessura glomerulare dove arriva l'ultrafiltrato che passa nel tubulo. Per quanto riguarda la formazione della preurina cioè l'ultrafiltrato del plasma, sono importanti tré strutture:

• endotelio: è fenestrato cioè a livello del citoplasma ci sono dei pori di 50-100nm. Questa parte è la meno selettiva del filtro glomerulare.
• membrana basale glomerulare: sulla sua superficie ci sono cariche negative che influenzano la filtrazione delle macromolecole. Questa è la parte più selettiva. E' una struttura che viene continuamente rinnovata: il mesangio rimuove la MBG usurata ed i podociti producono i costituenti della MBG stessa.
• epitelio viscerale della capsula di Bowmann.

Il filtro glomerulare funziona da setaccio e regola il passaggio delle macromolecole secondo le loro dimensioni e le loro cariche.

TUBULO
Si distingue in:

1. T.CONTORTO PROSSIMALE formato da epitelio cilindrico fornito di un orletto a spazzola (costituito da microvilli addensati) per aumentare la superficie in rapporto col lume del tubulo: a questo livello, infatti, avviene l'assorbimento dell'ultrafiltrato.
2. ANSA DI HENLE in essa si distingue una porzione discendente ed una ascendente; entrambe sono costituite da una parte spessa, formata dalla porzione rettilinea del tubulo prossimale, e da un segmento sottile formato da epitelio piatto.
3. T. CONTORTO DISTALE formato da epitelio cilindrico, che manca di orletto a spazzola ma è costituito da corti microvilli addensati.

COLLETTORE
II tubulo contorto distale si innesta nel collettore. I collettori terminano nei dotti papillari di Bellini che si affaccianno nelle papille renali.

APPARATO fUXTAGLOMERULARE (fig.3)

E' una struttura situata nel polo vascolare del corpuscolo. Comprende:

• cellule juxtaglomerulari
• macula densa
• cellule mesangiali extraglomerulari o ilari

Cellule juxtaglomerulari
Sono presenti nella parete dell'arteriola afferente poco prima decentrata nel glomerulo. Sono cellule muscolari modificate denominate cellule mioepiteliali in quanto presentano i caratteri di entrambi i tipi cellulari. Secernono renina.

Cellule della macula densa (M.D.)
Nel tubulo distale, vicino al polo vascolare, c'è un disco più scuro che è dato dalla M.D. Queste cellule sono scure perché i nuclei sono addensati e ravvicinati tra loro.

Cellule mesangiali extraglomerulare
Sono situate nell'angolo fra le 2 arteriole in continuità col mesangio intraglomerulare. Sono simili alle cellule intraglomerulari cioè sono cellule ramificate, tra loro intrecciate, immerse in una matrice extracellulare. Le cellule della M.D. percepiscono la concentrazione di sodio nel tubulo distale. Se la concentrazione di sodio diminuisce, le cellule juxtaglomerulari vengono stimolate a produrre renina e ciò comporta riassorbimento di Na e H20. Le cellule ilari funzionano da mediatori fra M.D. e cellule juxtaglomerulari: mediano la formazione di renina da parte delle cellule juxtaglomerulari.

INTERSTIZIO RENALE
E' poco rappresentato nella corticale, molto nella midollare. E' costituito da cellule e matrice.
CELLULE CORTICALI: sono cellule simil-fibroblasti che servono a produrre la matrice in cui si trovano cellule simil-monociti (che si possono trasformare in macrofagi) e cellule simil-linfociti.
CELLULE MIDOLLARI: sono cellule stellate, ricche di prolungamenti, piene di gocce lipidiche (precursori ormonali?), cellule simil-linfociti e cellule simil-periciti che accompagnano i vasi.

VASI E CIRCOLAZIONE INTRARENALE (Fig. 4)
Tramite le arterie renali i reni ricevono 1.000-1.200 ml di sangue/m' (circa il il 20% della portata cardiaca). L'80-90% della portata renale ematica (PRE) circola nella corticale, il rimanente nella midollare. Nella regolazione della PRE intervengono:

• tono arteriolare afferente ed efferente
• pressione arteriosa media
• volume plasmatico
• pressione venosa

NB: per il fenomeno dell^'autoregolazione emodinamica renale" il flusso renale può rimanere relativamente costante nonostante ampie variazioni della PA sistemica.

Nel parenchima renale l'Art. renale si divide nelle Art. interlobari le quali, livello della base delle piramidi si piegano ad angolo retto per decorrere ad arcata fra sostanza midollare e corticale (fig. 4); sono le cosiddette Art. arciformi dalle quali originano le Art. interlobulari che penetrano nella corticale in modo radiato; da queste ultime originano le Art. afferenti che penetrano nei glomeruli, si sfioccano in molti capillari che danno origine alle Art. efferenti. Le arteriole efferenti hanno un diverso andamento a seconda della posizione del glomerulo. Nel nefrone corticale l'Art. efferente termina in una fitta rete di capillari tubulari che irrorano i tubuli, alcune porzioni dell'ansa di Henle e dei collettori. Dai capillari venosi posti a tale livello inizia il circolo refluo renale:

vene interlobulari > vv. arciformi > vv. interlobari > v. renale > V. cava inferiore.

Nel nefrone juxtamidollare le arteriole efferenti vanno a formare una rete capillare peritubulare e, dirigendosi in bassonnelle piramidi, i vasa recta. Questi ultimi discendono nella midollare radialmente con decorso parallelo a quello dell'ansa di Henle, poi risalgono nella parte più esterna delle piramidi e si immettono in una vena arciforme o in una vena interlobare.I vasa recta, con la loro disposizione ad ansa sono importanti per mantenere il gradiente osmotico interstiziale corticomidollare che a sua volta è importante per il riassorbimento dell'acqua a livello dei collettori.

FORMAZIONE DELL'URINA
II sangue che, arrivando dall'arteria renale, passa attraverso i capillari glomerulari viene ultrafiltrato dando origine ad un soluto simile a plasma ma molto povero in proteine. Il filtro glomerulare permette il passaggio di acqua e soluti a basso peso molecolare come ad esempio Na+, urea, inulina, mioglobina fino all'albumina (PM| 69000 d.). Questo fa si che vengano trattenute, in base al peso molecolare, molecole come le proteine mentre c'è un libero scambio di acqua ed elettroliti. Per le proteine il meccanismo di filtrazione è regolato oltre che dal peso molecolare e dalle loro dimensioni, anche dall'essere le molecole proteiche cariche negativamente. Poiché anche nella membrana basale glomerulare sono presenti cariche negative (dovute ai proteoglicani) si crea a questo livello una repulsione elettrostatica che impedisce l'ultrafiltrazione.Le forze che regolano la formazione dell'ultrafiltrato o FGR sono (Fig.6):

• la pressione idrostatica
• la pressione oncotica

Poiché anche il passaggio di liquido attraverso la membrana basale dei capillari glomerulari segue la legge di Starling, esso avviene secondo questa formula:

FGR=Lp.S(Pg-Pg)-(g-b)

dove:

Lp= coefficiente di permeabilità attraverso il capillare glomerulare
S= superficie di filtrazione
Pg e Pb= pressione idrostatica nel capillare glomerulare e nella capsula di Bowmann
g e b= pressione osmotica nel capillare glomerulare e nella capsula di Bowmann.
Poiché b è uguale a zero (non ci sono proteine nell'ultrafiltrato) il calcolo del FGR sarà dato dalla formula:

FGR= Lp.S Pg- Pb)- b

• Nell'uomo è uguale a 120ml/min
• Nella donna è uguale a 95ml/min

CONTROLLO DELLA FILTRAZIONE GLOMERULARE
La filtrazione glomerulare è regolata da:

A.   sostanze vasoattive che circolano nel plasma o sono prodotte dal rene. Ricordiamo tra le più importanti l'angiotensina II e la noradrenalina vasocostrittrici, le prostaglandine vasodilatatrici. Vale la pena a questo proposito ricordare che gli anti infiammatori non steroidei (aspirina, indometacina) essendo inibitori della sintesi delle prostaglandine possono ridurre il FGR causando una insufficienza renale acuta.Il rene possiede inoltre una elevata capacità autoregolante per cui, variando le resistenze delle arteriole afferente ed efferente, riesce a mantenere costante il flusso plasmatico renale e quindi il FGR anche per ampie variazioni di pressione arteriosa sistemica (da 80 a 180 mmHg).

B. Il sistema di feedback tubulo-glomemlare per cui se varia la pressione di perfusione glomerulare e quindi la concentrazione di soluti, soprattutto cloro e sodio, a livello della macula densa parte uno stimolo di vasocostrizione all'arteriola efferente che lo riporta alla norma.

C.    Il bilancio glomerulo-tubulare che consiste in una correlazione funzionale tra i due elementi per cui il riassorbimento di acqua e soluti dipende da variazioni dell'FGR, tale correlazione fa si che nel tubulo prossimale il 60% dell'ultrafiltrato venga riassorbito quale che sia l'entità del filtrato stesso.

FUNZIONE TUBULARE
Poiché 170 litri di acqua sono filtrati giornalmente, mentre la quantità di urina non supera i 1000-1500 cc/die, va ampiamente riconosciuta l'entità del lavoro tubulare per mantenere l'omeostasi idroelettrolitica. II tubulo renale globalmente inteso esercita la funzione di riassorbimento, escrezione e secrezione con meccanismo che può richiedere energia (attivo) o essere determinato dal semplice gradiente di concentrazione (passivo).

FUNZIONE DEL TUBULO PROSSIMALE
II tubulo contorto prossimale per la presenza di numerose introflessioni (Fig. 8) della membrana cellulare sia nella superficie basale che luminale offre una grande possibilità di contatto per la preurina che vi arriva; essendo inoltre le sue cellule ricche di enzimi riesce, oltre che a riassorbire, a lavorare attivamente elaborando ciò che riassorbe. A questo livello il fluido rimane isoosmotico col plasma, ma riassorbe quasi completamente glucosio, acido urico, aminoacidi e bicarbonati. Acqua e sodio vengono riassorbiti per il 65% con modalità "attiva" per il Na "passiva" per l'acqua. Per il riassorbimento e/o la secrezione di altre sostanze invece la limitante è data dalla Tm (tubular mass). Questo termine indica il limite critico sia di riassorbimento che di secrezione, oltre al quale il tubulo non "lavora" più. Ad esempio tutto il glucosio filtrato viene riassorbito se la glicemia rimane nei limiti di norma, se invece vi è iperglicemia aumenta il carico filtrato e aumenta la quantità riassorbita. Quando l'iperglicemia supera valori di 180mg% il tubulo esaurisce la sua capacità di adattamento e compare glicosuria. 1 80mg % di glicemia determina così la soglia renale per il glucosio. Superato il tubulo prossimale la preurina, ancora isoosmotica e pari al 20-30% dell'ultra filtrato entra nell'ansa di Henle. Oltre a queste funzioni di rassorbimento il tubulo prossimale ha anche funzioni secretorie che portano all'immissione nel fluido tubulare di ioni H+, cationi e anioni organici.

ANSA DI HENLE
L'ansa di Henle (fig. 5) è formata da un tratto discendente permeabile solo all'acqua mentre il tratto ascendente è permeabile al sodio e al doro (non all'acqua).

CONCENTRAZIONE E DILUIZIONE DELL'URINA
Come si può vedere nella figura n° 5 il liquido isosmotico che arriva dal tubulo prossimale subisce un rimaneggiamento che, in collaborazione tra tratto discendente e ascendente dell'ansa di Henle, tubulo distale, collettore e vasa recta, porta a delle variazioni di concentrazione dei soluti e quindi della osmolarità urinaria. Nell'ansa di Henle si ha un riassorbimento attivo (Na+K+ATPasi dipendente) del 15-20% del Na+CI- filtrato. Questo avviene soprattutto nella parte ascendente dell'ansa stessa dove si ha anche riassorbimento dei bicarbonati filtrati, derivanti dal tubulo prossimale e del calcio sotto controllo del PTH. Il meccanismo di concentrazione-diluizione si ha attraverso il cosiddetto "meccanismo controcorrente. Il principio su cui si basa tale fenomento, è rappre¬ sentato da:

1. la creazione nell'interstìzio midollare di un ambiente iperosmotico tramite il pas¬ saggio nell'interstizio stesso di Na+CI- dalla branca ascendente e di urea dal tubulo collettore
2. l'adeguamento dell'osmolarità dell'urina che passa nel tubulo collettore a quella dell' interstizio sotto il controllo dell'ormone ADH.

I' iperosmolarità della midollare a sua volta è regolata dal flusso continuo dei vasa recta che rimuove i soluti. Quindi, per riassumere, l'urina isoosmotica del tubulo prossimale diventa iperosmotica nella branca discendente, ipoosmotica nell'ascendente e raggiunge l'osmolarità finale nel collettore per effetto dell'ADH. Il meccanismo di concentrazione controcorrente permette variazioni di osmolarità urinaria che vanno da 50 a 1400 mOsm/Kg.

TUBULO DISTALE
II tubulo distale che inizia con la macula densa, è la sede in cui viene riassorbito circa il 5% dell'NaCI. L'energia è data da una pompa Na+K-ATPasi, localizzata nella membrana basolaterale delle cellule tubulari. Tale riassorbimento è correlato solo con la quantità di Na+ che arriva dal tubulo prossimale e quindi partecipa al mantenimento del bilancio glomerulo-tubulare; non è infatti influenzato da ormoni come l'aldosterone, ma solo dalla concentrazione di Na+ nel liquido tubulare. Poiché la concentrazione di Na+ che arriva al tubulo distale è pari a 75mEq/L, a riassorbimento avvenuto essa sarà pari a 40 mEq/L. Nel tubulo distale avviene anche un processo di secrezione attiva di Ca++ mediata dal PTH, dal Calcitriolo e da una pompa Ca++ATPasi. 

TUBULO COLLETTORE CORTICALE
II tubulo collettore corticale è formato da 2 tipi di cellule:

• le cellule principali (65%)
• le cellule di giunzione.

Le cellule principali presentano canali per Na+ e K+ e una pompa Na+K+ATPasi sulla membrana basolaterale. Attraverso questi canali vi è un riassorbimento attivo di Na+ che, creando una differenza di potenziale permette il riassorbimento passivo di CI- e la secrezione di K+ nel lume tubulare. In tale attività vi è una chiara funzione dell'aldosterone tesa ad incrementare il riassorbimento di Na+ e la perdita di K+. Un ulteriore funzione di questo segmento di nefrone è il riassorbimento delll'acqua ADH dipendente. Le cellule interposte invece regolano l'equilibrio acido-base: infatti in presenza di anidrasi carbonica, acqua e diossido di carbonio, formano H+ e HC03-. Successivamente l'HC03- in scambio con il CI- viene riassorbito in circolo attraverso la parete del lato basale delle cellule mentre lo ione H+ viene escreto nel lume tubulare tramite una pompa ATPasi dipendente. Tale pompa è, a sua volta attivata dall'aldosterone e questo spiega perché nell'iperaldosteronismo vi sia un aumento dell'escrezione di H+.

COLLETTORE MIDOLLARE
In questo segmento del nefrone si ha la modificazione finale dell'urina. Il tubulo infatti può riassorbire Na+CI- in quantità tali per cui, in caso di bisogno, la concentrazione urinaria di Na+CI- si può ridurre a meno di 1mEq/L. Per effetto dell'adiuretina il tubulo collettore midollare può riassorbire ancora acqua ed urea permettendo così grosse variazioni dell'osmolarità urinaria. Infine attraverso una pompa H+ e K+ ATPasi dipendente può secernere attivamente H+ e riassorbire K+. Tali funzioni sono dipendenti dai tassi plasmatici di aldosterone e dal pH ematico.

IL RENE COME ORGANO ENDOCRINO
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
II sistema è raffigurato nella Fig. 6. Per quanto concerne le sedi di produzione è da dire che la renina (un enzima proteolitico di PM 40.000) è localizzato nei granuli delle cellule dell'apparato juxtaglomerulare mentre il suo substrato, l'angiotensinogeno, è una glicoproteina di origine epatica. Gli stimoli per la sua dismissione sono di tipo barocettore (pressione transmurale dell'arteriola afferente) e chemocettore (contenuto in Na+Ci- a livello della macula densa). Esiste anche una produzione di renina mediata dall'attività nervosa simpatica, dalla concentrazione di prostaglandine, paratormone, istamina, ADH ed infine dalla concentrazione plasmatica di K+ e di AT II. Fondamentalmente il sistema ha un'azione proipertensiva attraverso 3 meccanismi:

A.   effetto vasocostrittore per azione diretta della AT II sulle miocellule della parete| vascolare (lo stimolo più efficace è una brusca riduzione della volemia);

B. stimolo alla produzione surrenalica dell'aldosterone con aumento del riassorbìmento di Na+ a livello dei tubuli collettori;

C.    stimolo diretto dell'AT II sul tubulo prossimale con conseguente riassorbimento tubulare di Na+. Inibitori del sistema sono i tarmaci bloccanti, tutto ciò che inibisce la produzione di catecolamine e, di ampio uso terapeutico, gli inibitori del convertyng M enzyme che inibiscono la trasformazione dell' AT I in AT II.

PROSTAGLANDINE
La produzione delle prostaglandine dai fosfolipidi di membrana è rappresenta¬ ta nella fig. 7. Nella tabella è indicato il loro effetto finale e il bersaglio della loro azione è rappresentato dalle arteriole glomerulari, dai tubuli (soprattutto collettore) e dal mesangio. La loro sintesi è inibita soprattutto da tarmaci anti-infiammatori non steroidei per effetto diretto sull'enzima cicloossigenasi.

ERITROPOIETINA
E' un ormone prodotto dal rene di natura polipeptidica di PM 34.000. La sede di produzione non è nota: forse nella midollare, forse a livello dell'apparato juxta-glomerulare. L'ormone stimola l'eritropoiesi con i seguenti meccanismi (fig):

A.   induce la maturazione e la trasformazione delle cellule midollari in eritrociti;

B. stimola la sintesi di emoglobina;

C.    stimola la immissione in circolo di reticolociti.

La sua produzione è indotta da tutto ciò che diminuisce la produzione renale di ossigeno come la riduzione del flusso o anemia. E' stimolato anche da corticco steroidi, ACTH, ormoni tiroidei e testosterone.

CALLICREINE E CHININE
Le callicreine sono proteasi che portano alla formazione di chinine da un substrato plasmatico: il chininogeno. La produzione renale (ne esiste anche una plasmatica) di chinine è stimolata dai mineralcorticoidi e non ha effetti extrarenali. La loro azione a livello renale provoca un aumento del flusso, della diuresi e della escrezione di Na.

VITAMINA D
Il rene interviene nella regolazione del metabolismo dell'osso sia per azione diretta sul bilancio calcio-fosforo sia producendo il metabolita attivo della viamina D. La Vit. D, introdotta con la dieta o sintetizzata a livello cutaneo per effetto W della luce solare come colecalciferolo, viene idrossilata a 25-OH-D3 (idrossicole- 3 '" calciferolo) una prima volta nel fegato e una seconda volta come 1,25-OH-D3 ad opera di un'alfaidrossilasi che probabilmente è localizzata a livello del tubulo prossimale. Le sue azioni sono:

1. inibizione della sintesi di PTH
2. aumento del riassorbimento intestinale de! Ca++
3. mobilizzazione del Ca++ dall'osso

Gli stimoli alla produzione sono rappresentati dalla ipofosforemia e dal PTH. La funzione endocrina finora descritta è peculiare del rene normale. E' però utile sottolineare che è di recente acquisizione la conoscenza che il tessuto renale sotto stimolo patogeno (ischemico, tossico, infettivo, immuno-allergico) diventa sede di produzione di sostanze ad azione ormono-simile che interferiscono ne! sistema di coagulazione dei processi infiammatori acuti e cronici e immunologie. La produzione di tali sostanze avviene a livello mesangiale, epiteliale ed endoteliale. Esse sono rappresentate fondalmentalmente da citochine:

• IL1-IL6
• TNF
• fattori di crescita
• leucotrieni
• fattori che interferiscono col sistema di coagulazione.

La produzione di tali sostanze è inoltre aumentata anche per l'arrivo di cellule circolanti come macrofagi, T linfociti e polimorfonucleati al tessuto renale richiamati dalla lesione in atto. Il bersaglio di tali sostanze autocrino e paracrino è rappresentato a sua volta dalle stesse strutture parenchimali renali (glomeruli, interstizio, vasi) la cui risposta può essere di difesa e quindi di risoluzione del processo patologico in atto o di aggravamento e di autoperpetuarsi di un meccanismo lesivo (vedi patologia autoimmune).