ENDOCRINOLOGIA - Ipofisi, Patologie dell'IPOFISI, Iperprolattinemia

Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

Ipotalamo: TRH (Thyrotropin Relasing Hormone); tripeptide.

Ipofisi: TSH (Thyroid Stimulating Hormone) o tireotropina da cellule tireotrope; ormone glicoproteico.

Tiroide: T4 (tiroxina) + T3; derivati degli amminoacidi; prodotto maggiormente il primo, il secondo viene generato nei tessuti periferici per deiodazione che lo rende maggiormente attivo; per questo la tiroxina può essere considerata un pro-ormone. Esercitano un feed-back negativo su ipotalamo ed ipofisi, inibendo la secrezione di TRH e TSH.

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

Ipotalamo: GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone); decapeptide; 535h78f secreto dal pulse generator (ogni 90'). I neuroni che lo producono sono sotto il controllo di sistemi di neurotrasmettitori/neuropeptidi; gli oppiacei endogeni ne inibiscono la produzione, al contrario degli stimoli adrenergici.

Ipofisi: FSH (Ormone Follicolo Stimolante) soprattutto nella fase pre-puberale + LH (Ormone Leutenizzante) soprattutto nell'adulto, da cellule gonadotrope; ormoni glicoproteici.

Gonadi: testosterone nell'uomo, estradiolo e progesterone nella donna, ormoni steroidei, derivati del colesterolo. Esercitano un feed-back negativo (per l'estradiolo dipende dal momento del ciclo) su ipotalamo ed ipofisi, inibendo la secrezione di GnRH e di gonadotropine. Quest'ultime agiscono sulle gonadi stimolandone anche l'attività gametogenica.

Asse ipotalamo-ipofisi-ghiandole mammarie

Ipotalamo: PRF (Prolactin Releasing Factor, o TRH), neuropeptide, secreto dalle cellule lattotrope. Il principale controllo dell'ipotalamo sulla secrezione di PRL è inibitorio, attraverso il PIF (Prolactin Inibitor Factor), cioè la dopamina, che è un neurotrasmettitore.

Ipofisi: PRL (Prolattina), peptide.

Ghiandole mammarie: montata lattea, favorita anche da stimolazioni della parete toracica, che favoriscono l'allattamento aumentando la produzione di PRF.

Ormone della crescita

Ipotalamo: GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone), ormone proteico. SRIH (Somatotropin Release Inibitor Hormone) o somatostatina, che ne inibisce la produzione. Il rilascio di GHRH è favorito da stimoli alfa-adrenergici e dopaminergici, mentre è inibito da stimoli beta-adrenergici.

Ipofisi: GH (Growth Hormone) o somatotropina, ormone proteico, prodotto dalle cellule somatotrope. La sua secrezione è episodica e si alternano momenti in cui è molto basso a picchi, soprattutto durante il sonno. Il per 75% della giornata i livelli circolanti in un adulto sono nulli. Regolazione positiva da parte di aa, negativa da parte di glu ed ac grassi liberi; è un anabolizzante delle proteine (antiproteolitico, come l'insulina), riduce la sensibilità all'insulina favorendo un'iperglicemia, è lipolitico, favorendo la dissociazione dei trigliceridi in ac grassi e glicerolo.

Fegato: IGF1 (Insuline-like Growth Factor 1), che favorisce la crescita tissutale ed inibisce la secrezione di GHRH. Viene prodotto in tutto l'organismo e mantiene livelli costanti durante l'arco della giornata, non venendo modificato dai pasti; viaggia legato a proteine, il cui legame è influenzato dai pasti. Costituisce un buon parametro dell'attività di GH.

Asse ipotalamo-ipofisi-ghiandole surrenali

Ipotalamo: CRH (Corticotrophyn Relasing Hormone), ormone proteico. Serotonina ed acetilcolina ne stimolano la produzione, mentre GABA e noradrenalina la inibiscono.

Ipofisi: ACTH (Adenocorticotrophyn Hormon), ormone proteico prodotto dalle cellule corticotrope a partire da PONC (Pro-oppiomelanocortina), da cui si ricavano anche MSH (Ormone Melano Stimolante) e gli oppiacei endogeni.

Ghiandole surrenali: cortisolo (prodotto dalla corticale), ormone glicoattivo; vengono prodotti anche ormoni mineralo-attivi, in parte sotto il controllo dell'ACTH. Gli androgeni (sempre prodotti dalla corticale) e le catecolamine (prodotte dalla midollare), non sono invece sotto il controllo di questo ormone. Si tratta in tutti i casi di ormoni steroidei. Il cortisolo agisce con un meccanismo di feed-back negativo sulle strutture centrali dell'asse.

Ormone Antidiuretico

Ipofisi: ADH (Antidiuretic Hormone) o arginin-vasopressina, ormone peptidico prodotto a seguito di iperosmolarità plasmatica; agisce sul dotto collettore del rene, modificandone la permeabilità all'acqua, stimolando la sintesi delle acqua-porine e quindi favorendo l'emissione di bassi volumi di urina, altamente concentrata.

Test di funzionalità ipofisaria: si dosano gli ormoni in condizioni basali e/o dinamiche; i test dinamici permettono di esplorare dal punto di vista funzionale una ghiandola.

Ipoglicemia insulinica, arginina cloridrato, L-dopa, clonidina, TRH, GnRH, clomifene, CRH, es. fisico, sonno.

Patologie dell'IPOFISI

In molti casi si ha la formazione di masse a livello della sella (tumori sellari)

I tumori IPOFISARI possono essere

-secernenti tropine

-non secernenti (più frequenti)

questi ultimi spesso al momento della diagnosi sono macroadenomeri; sintetizzano molecole ma non secernono tropine ipofisarie in quantità sufficienti a mantenere un quadro clinico

I tumori secernenti sono (in ordine di frequenza decrescente)

secernenti PRL (microadenomi, < 10 mm)

secernenti GH (macroadenomi, > 10 mm)

secernenti ACTH, MSH, oppiacei endogeni (microadenomi)

secernenti LH, FSH

secernenti TSH (macroadenomi)

Tumori NON ipofisari

non originano dall'ipofisi ma fanno parte di quella regione

- craniofaringiomi

originano in età pediatrica da residui embrionali; generano un'ipertensione endocranica che provoca un danno ipofisario con ipopituitarismo. Tumori cistici con calcificazioni (forma adamantinomatosa) sono i più frequenti. Per le sue caratteristiche biologiche è benigno, ma tende a recidivare e quindi è difficile da sconfiggere.

Può essere diagnosticato partendo da un Rx del cranio in cui si possono evidenziare le calcificazioni; quando queste sono visibili si passa ad esami più raffinati, come la TC, per valutare meglio le cisti. Il trattamento è chirurgico e può danneggiare l'ipofisi; anche per questo doverlo riaffrontare una seconda volta in caso di recidiva diventa complicato, perché sarà necessario aggiungere anche radioterapia o puntura delle cisti con inserimento diretto di citostatici.

- tumori parasellari

originano da strutture limitrofe all'ipofisi e non danno manifestazioni endocrine a meno che vadano a compromette la funzione di alcuni stipiti cellulari. Sono ad esempio meningiomi, glomi, disgerminomi, granulomi eosinofili e metastasi di tumori distali (rari).

I tumori ipofisari non secernenti e quelli non ipofisari non daranno manifestazioni legate all'ipersecrezione di un ormone, ma potranno essere voluminosi e quindi compromettere la funzione ipofisaria, dando ipofunzione. Se si espandono verso l'alto ed in avanti possono compromettere il chiasma ottico, dando una emianopsia bitemporale con progressiva riduzione del campo visivo nel corso del tempo; se si espandono lateralmente possono inglobare il seno cavernoso e quindi renderlo difficile da attaccare chirurgicamente; se si espandono verso il basso possono erodere il pavimento della sella e finire nel seno sfenoidale.

La diagnosi veniva fatta tramite Rx del cranio in proiezione latero-laterale che permette di vedere il profilo della sella turcica.

Sindromi da ipersecrezione dell'ipofisi anteriore

Iperprolattinemia

Può avere conseguenze come infertilità, galattorrea ed alterazioni del ciclo mestruale.

Amenorrea primaria: mancanza di flusso mestruale spontaneo, non è mai avvenuto il menarca.

Amenorrea secondaria: dopo un periodo di flussi regolari è intervenuta una seconda causa che li ha interrotti.

Oligomenorrea: presenza di flussi distanti nel tempo.

Tutto questo è una spia di ipogonadismo.

L'iperprolattinemia è una causa di infertilità che va sempre indagata, anche perché semplice da correggere.

La galattorrea è la secrezione di liquido lattescente dal capezzolo, per lo più bilateralmente; può essere spontanea o provocata quando la ghiandola viene spremuta; questa secrezione dev'essere distinta da altri tipi derivanti da npl dei dotti, infezioni o altre patologie.

Nell'uomo le manifestazioni più frequenti sono a carico dell'attività sessuale con disfunzione erettile, diminuzione della libido e ricaduta sulla fertilità; raramente si ha galattorrea e ginecomastia (spesso non causata da iperprolattinemia).

Ci può essere una causa iatrogena, dovuta all'utilizzo di farmaci con effetto anti-dopaminergico.

La diagnosi viene effettuata tramite il dosaggio della prolattina; essendo un ormone dello stress è necessario effettuare più prelievi ed attuando tutte le manovre necessarie a renderli il meno stressanti possibile. Si fa sedere la paziente in un laboratorio tranquillo, si inserisce una flebo e si attendono 15-20' prima del prelievo; dopo lo stesso intervallo si possono fare altri due prelievi, avendo cura di lasciare la paziente tranquilla in quel periodo. In questo modo si hanno tre punti in cui l'ultimo è molto lontano dalla puntura eseguita. In questo modo, se la prolattina risulta alta anche al terzo punto e la paziente non assume farmaci, la diagnosi è fatta.

La forma più frequente è dovuta ad un microadenoma ipofisario secernente prolattina. Verifico questa condizione tramite RMN della sella o della regione ipotalamica.

Se il tumore non è visibile e nei casi in cui non si è certi che non ci sia l'utilizzo di farmaci, si parla di iperprolattinemia funzionale. Si parla invece di pseudoprolattinemia quando ci sono masse nella regione sellare che comprimono il peduncolo e "sconnettono" l'ipofisi dall'ipotalamo, togliendo il controllo inibitorio di quest'ultimo sulla secrezione di prolattina.

Questo può essere verificato iniettando TRH, che è un ormone che favorisce il rilascio di prolattina:

- i prolattinomi in genere hanno perso la capacità di rispondere all'ormone e quindi dopo la somministrazione i livelli di prolattina non aumentano.

- se vi è una disconnessione fra ipofisi ed ipotalamo e somministro TRH le cellule lattotrope risponderanno e la secrezione di prolattina aumenterà.

Questo test però non è sempre così specifico.

La terapia del micro e del macroprolattinoma è medica ed è effettuata sfruttando il principale PIF, cioè con analoghi della dopamina o dopaminoagonisti; questo in genere riduce anche le dimensioni del tumore stesso, per un fenomeno detto di shrinkage, contrazione.

Acromegalia

Malattia causata da eccesso di GH, nella maggior parte dei casi provocata da un macroadenoma ipofisario; a volte è associato all'iperprolattinemia, per la presenza di precursori in comune tra cellule somatotrope e lattotrope. Raramente può essere dovuta ad una secrezione ectopica di GHRH.

Porta a delle importanti modificazioni nel volto del paziente con prominenza delle bozze frontali, allargamento della piramide nasale, sporgenza delle sopracciglia, prognatismo (sporgenza della mandibola), macroglossia. Può dare inoltre un aumento progressivo delle estremità ed una sudorazione densa e maleodorante. Se non viene curata è caratterizzata da un'elevata mortalità, dovuta ad una serie di modificazioni viscerali e metaboliche associate.

Sintomi:

- accrescimento della cute e del sottocute, osseo; in quest'ultimo caso nell'adulto non è possibile che crescano in lunghezza, nel bambino porta a gigantismo.

- anomalie della sella turcica

- irregolarità mestruali nella donna e disfunzione sessuale nell'uomo

- cefalea

- eccessiva sudorazione, neuropatia periferica, patologia osteo-articolare

- ipertensione arteriosa

- alterata tolleranza glucidica e diabete perché GH è un ormone della controregolazione con effetto anti-insulinico che alla lunga porta ad insulino resistenza.

- patologia cardiaca (cardiomegalia ed aritmie, dovute all'effetto di IGF1)

- ipertrigliceridemia

- aumento di peso (per prevalenza della massa muscolare)

- gozzo e struma

- difetti del campo visivo

- galattorrea

Complicanze:

Apparato respiratorio

Apnee ostruttive e centrali nel sonno; le prime per macroglossia, le seconde probabilmente perché la somatostatina o il GHRH possono agire sui centri che regolano l'attività respiratoria.

Endocrine

Maggiore rischio di sviluppare npl, però soprattutto per quanto riguarda quelle benigne. Questo è dovuto all'aumento di IGF1; ma nell'acromegalico aumenta anche la proteina che lo lega (IGFBP3) e quindi ne tampona l'effetto.

Diagnosi

Clinica (osservando il soggetto) e di laboratorio attraverso la dimostrazione di un'ipersecrezione di GH; per confermare questo è necessario effettuare più prelievi nell'arco della giornata, perché durante un episodio secretorio i livelli di un soggetto normale raggiungono quelli di uno acromegalico. Anche il dosaggio di IGF1 è importante perché rispecchia meglio la produzione di GH, non episodicamente. In casi dubbi si può eseguire il test di soppressione della produzione di GH somministrando 1g x Kg di Glucosio: nel soggetto normale i valori di GH scendono abbondantemente sotto 1 microgrammo/litro. Successivamente si va alla ricerca dell'adenoma ipofisario secernente GH, con l'utilizzo della TC o della RMN.

La terapia può essere medica (somatostatina), chirurgica o radiante.

Sindrome di Cushing

Insieme di sintomi e segni causati da un eccesso di glicocorticoidi; possono essere prodotti dall'organismo o essere assunti tramite farmaci.

Cause: iatrogena, malattia di Cushing (tumore ipofisario secernente ACTH), tumore ectopico secernente ACTH, tumore surrenalico secernente cortisolo.

Aspetti tipici:

- ipotrofia degli arti

- aumento del tronco

- gibbo di bufano (deposizione di t. adiposo nella zona posteriore del collo)

- strie rubrae

- volto lunare

- ecchimosi per traumi banali

- ipertricosi ed acne

L'eccesso di cortisolo accentua la sua azione mineraloattiva con effetto sodio-idro-ritentivo che aumenta la massa circolante e favorisce la comparsa di ipertensione arteriosa, inizialmente diastolica e poi sistodiastolica.

Inibisce l'assorbimento intestinale di calcio portando ad osteoporosi; possono esserci alterazioni psichiche, insonnia ed aumento dell'appetito, astenia, oligomenorrea.

Diagnosi di laboratorio: ridotta tolleranza glucidica, ipercalciuria, nefrolitiasi, linfopenia, ipokaliemia; cortisolo libero urinario (escrezione nelle 24h), cortisolemia (rimane elevato tutto il giorno, anche a mezzanotte), cortisolo salivare, test di inibizione con desametasone.

Dosando l'ACTH posso distinguere tra le forme ACTH dipendenti (malattia di Cushing, produzione ectopica di ACTH) e quelle ACTH indipendenti (produzione di cortisolo da tumore del surrene e iatrogena).

Perché del test di inbizione con desametasone: nel caso in cui l'adenoma surrenalico produca cortisolo avremo un ACTH già basso di per sé, prima del test, grazie al feed back negativo. In questo caso è chiaro che l'ACTH non diminuirà ulteriormente e tanto meno sopprimerò la produzione di cortisolo. Nel caso di un adenoma ipofisario producente ACTH il test  darà comunque gli stessi risultati, perchè 1 mg di desametasone non è sufficiente per inibire significativamente la produzione di ACTH e quindi di cortisolo (a dosi più alte è in grado di inibire e questo teniamolo a mente che dopo ci tornerà utile.) Anche nella secrezione ectopica di ACTH questa non viene inibita da 1 mg di desametasone. In tutti i casi troveremo la mattina dopo la somministrazione di desametasone la cortisolemia > 1,8 μg/dl. Nel soggetto normale 1 mg basta invece per inibire l'asse ipotalamo ipofisario.

Dosaggio ACTH

Tumore surrenalico producente cortisolo ---> basso (soppresso) ---> TC surrene ---> massa monolaterale.

Ipersecrezione di ACTH derivante da un tumore ipofisario o ectopico dobbiamo fare un distinguo:

Nella malattia di Cushing sono un poco elevati o nella norma, ma troveremo anche un cortisolo urinario molto elevato e di conseguenza l'ACTH sarà, nonostante il valore assoluto non eccessivo, inappropriatamente alto per i valori di cortisolo, che alti dovrebbero inibire molto la produzione di ACTH.

Nel caso di un tumore che produce ectopicamente ACTH  i valori saranno francamente alti.

Ipercortisolemia ACTH dipendente ---> normale (inappropriatamente alto) o alto ---> RMN che evidenzi adenoma ipofisario secernente ACTH (visibile nei 2/3 dei casi)

Stabilire la fonte dell'ipersecrezione

Test di stimolo: somministro CRH:

sano: aumento ACTH e cortisolo

adenoma ipofisario: aumento ACTH e cortisolo

tumore occulto: ACTH basso

Effettuato nei pazienti affetti da Sindrome di Cushing

Test di inibizione: somministro 8g di desametasone a mezzanotte:

corticotropinoma secernente ACTH: soppressione della secrezione

tumore occulto: mancata inibizione della secrezione

Doppia positività ---> neurochirurgo

Doppia negatività ---> TC total body/scintigrafia total body con somatostatina marcata

Dati contrastanti ---> cateterismo dei seni petrosi inferiori: confronto sangue periferico con quello prelevato in sede ---> gradiente di ACTH tra centro e periferia (non discrimino dx-sx)

Terapia: adenectomia ipofisaria da parte del neurochirurgo.