TOSSICOLOGIA GENERALE - FATTORI DELLA TOSSICITÀ

x specificità d'azione: un farmaco che si distribuisce in modo aspecifico potrà causare tossicità aspecifica (ovvero a livello del fegato, rene, etc.), invece un farmaco con specificità d'azione causerà tossicità solo a livello della sua distribuzione, quindi causerà una tossicità d'organo.

Un farmaco causa tossicità per vari fattori e con diversi m 939i85j eccanismi, inoltre bisogna distinguere tra effetti tossici sull'adulto ed effetti tossici sul feto/embrione:

FATTORI DELLA TOSSICITà

RELATIVI AL TOSSICO:

Dose: la tossicità di un farmaco dipende in modo diretto dalla dose somministrata, non solo ma è molto importante conoscere la distanza fra dose terapeutica e dose tossica: questa distanza viene calcolata con un rapporto fra la dose letale 50% (DL50)/dose efficace 50% (DE50).questo rapporto da come risultato un valore numerico che è definito INDICE TERAPEUTICO o margine di sicurezza. Più è alto quest'indice, più la sostanza è maneggevole nel senso che anche a dosi eccessive difficilmente darà tossicità, viceversa un farmaco con un indice basso più facilmente darà intossicazione. Non solo quindi m'interessa sapere l'andamento della mia curva DOSE/EFFETTO, ma m'interessa sapere la sua pendenza: infatti può capitare che ad una data dose gli effetti cadano sulla curva di tossicità. Facciamo un esempio:

Curva Dose/Effetto dei barbiturici: la curva blu corrisponde alle dosi che provocano semplicemente ipnosi la curva bordeaux corrisponde invece alle dosi che provocano morte È possibile calcolare sia la dose efficace 50 - ED50% - ovvero la dose efficace nel 50% dei pazienti trattati, sia la dose letale 50% - DL50% - ovvero la dose letale per il 50% dei pazienti trattati. Facendo poi il rapporto tra LD50%/ED50% si ottiene l'INDICE TERAPEUTICO

LD50% 400

INDICE TERAPEUTICO = = = 4

ED50% 100

Da queste 2 curve si vede come la dose efficace 99%, cioè una dose massimale, interseca la curva della dose letale: ciò vuol dire che per una dose massimale di barbiturico alla dose terapeutica ci può essere il rischio che il 2% dei pazienti vada in contro a morte.

QUINDI NON È IMPORTANTE CONSIDERARE SOLO L'INDICE TERAPEUTICO, OVVERO LA DISTANZA FRA LE DUE CURVE, MA ALTRETTANTO IMPORTANTE CONSIDERARE LA PENDENZA DELLE CURVE

% persone ipnosi morte

responsive -

I.T.

100 mg 400 mg

ED_50% ED_99% DL_50%

Ritorniamo alla nostra tossicità, questa può manifestarsi in varie forme:

Tossicità acuta: provoca morte nel soggetto (DOSE LETALE). Tale somministrazione può essere acci-dentale o voluta, per ogni farmaco è possibile identificare la dose letale. Un farmaco cui basta raddoppiare o al massimo triplicare la dose terapeutica per determinare l'effetto letale è detto SUPER-TOSSICO; all'opposto ci sono sostanze che neanche centuplicando la dose terapeutica sono in grado di determinare morte nel paziente. Come esempio possiamo riportare gli effetti delle sostanze sedative/ipnotiche/tranquillanti: BARBITURICI e BENZODIAZEPINE: queste due sostanze si compor-tano in modo opposto, infatti:

"   BARBITURICI: basta duplicare o triplicare la dose terapeutica per incorrere in un coma o peggio nella morte,

"   BENZODIAZEPINE: hanno gli stessi effetti dei barbiturici, ma anche centuplicando la dose terapeutica non causano morte!

Tossicità subacuta: la morte del paziente o il danno irreversibile all'organo si manifesta quando si som-ministrano dosi subletali sovraterapeutiche.

Tossicità sub-cronica: si ha quando il farmaco è somministrato per lunghi periodi (oltre i 3-6 mesi) a dosi massimali. Questa tossicità causa morte in modo tardivo.

Tossicità cronica

Caratteristiche molecolari: la tossicità di un farmaco dipende anche dalle sue caratteristiche chimiche, nonché dalla sua reattività: molecole con doppi legami possono essere metabolizzate in prodotti estremamente reattivi: radicali liberi.

Meccanismo d'azione: la tossicità dipende anche dal meccanismo d'azione con cui il farmaco agisce:

"   Recettoriale: questi farmaci (barbiturici, morfine, colinergici.) danno una tossicità organo specifica con caratteristiche peculiari.

"   Non recettoriale: queste sostanze daranno una tossicità più aspecifica.

"   Miste.

RELATIVI AL TEMPO DI CONTATTO

Durata: un tempo di esposizione acuta (breve) ad esempio un'inalazione di benzene può causare depressione del SNC; una condizione di intossicazione cronica (prolungata nel tempo) da benzene invece può avere effetti cancerogeni tipo leucemia

Frequenza dell'esposizione: l'organismo possiede dei sistemi di protezione che impiegano un certo tempo per intervenire è logico che se l'agente tossico è somministrato con una frequenza che supera il tempo di recupero andiamo incontro ad una tossicità.

Vie e siti di esposizione bisogna considerare i rapporti tra assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione. Infatti una sostanza metabolizzata ed inattivata a livello epatico, se somministrata per via orale può non avere effetti tossici, ma se è somministrata per altra via che non porta il farmaco a contatto col filtro epatico, può avere effetti tossici.

RELATIVI ALL'INDIVIDUO

Fattori genetici e individuali: esiste un polimorfismo genetico che condiziona la risposta terapeutica o tossica è la cosiddetta farmaco-genetica ovvero l'effetto del farmaco in funzione dei geni dell'individuo. Nelle varie popolazioni vi sono delle caratteristiche diverse a riguardo di diversi disturbi metabolici, ad esempio ci possono dei problemi quantitativi/qualitativi alle pseudocolinesterasi atipiche che impediscono il metabolismo della succinilcolina e della acetilcolina. Ancora ci possono essere carenze di enzimi idrossilasici che porta ad in attivazione di alcuni farmaci. 

Specie: alcuni problemi metabolici sono tipici di alcune specie ecco perché le sperimentazioni sugli animali hanno valore ridotto.

Sesso: esistono differenze tra uomini e donne per quanto riguarda la capacità metabolica a livello epatico. La donna è più sensibile agli effetti tossici perché i sistemi microsomiali epatici sono meno sviluppati perché subiscono gli effetti degli ormoni gonadici.

Età: alcuni farmaci sono tossici per i neonati come per i soggetti anziani, anche se per la maggior parte dei farmaci la tossicità è maggiore nei neonati per la fisiologica immaturità del suo sistema microsomiale epatico.

RELATIVI ALLE PATOLOGIE:

Assorbimento: è aumentato se vi è un aumento del flusso

Distribuzione

Metabolizzazione: una cirrosi riduce il potere metabolico

Escrezione: i neuropatici hanno difficoltà ad eliminare i metabolici dei farmaci attraverso le urine contribuendo ad aumentare la tossicità del farmaco.

RELATIVI AL FARMACO:

Alcuni farmaci possono indurre gli enzimi microsomiali, per cui un farmaco metabolizzato per via epatica somministrato dopo l'induzione può avere degli effetti tossici inattesi; per alcune sostanze l'induzione può avere effetti protettivi, per altri invece un effetto tossico.

I barbiturici inducono il Cyt-P450, il paracetamolo è potenzialmente epatotossico: in un soggetto normale a dose terapeutica non ha effetti tossici, ma in un soggetto col sistema microsomiale indotto da altri farmaci può avere effetti epatotossici. Infatti il paracetamolo viene metabolizzato in acetilparabenzochinolidina un radicale libero inattivato dal GSH. Se c'è stata induzione del sistema del Cyt-P450 la quantità di radicali liberi che si formano è tale da impegnare tutto il glutatione che l'eccesso di radicali liberi esplica la sua tossicità a livello epatico e renale. L'organismo ha altri sistemi di difesa oltre al GSH, infatti possiede il gruppo delle vitamine C ed E.

RELATIVI AL TEMPO DI COMPARSA

TOSSICITÀ IMMEDIATA è una tossicità che può presentarsi dopo alcuni minuti o qualche ora dalla som-ministrazione del farmaco. Si presenta con sintomi tipici quali nausea, vomito, sudorazioni profuse, depressione del centro respiratorio e convulsioni. Tale tossicità può comparire anche contemporaneamente all'effetto terape-utico del farmaco. Riconosce come causa una modificazione su base genetica.

Su base genetica: tipica tossicità immediata su base genetica è l'IDIOSINCRASIA. Tale tipo di tossicità è dose dipendente, nel senso che maggiore è la dose somministrata maggiori saranno gli effetti della tossicità. È proprio un'intolleranza al farmaco, infatti si manifesta anche alla prima somministrazio-ne e non necessità di sensibilizzazione.

Alterazioni su base genetica che causano idiosincrasia sono tutte le carenze di enzimi che intervengono nel metabolismo del farmaco:

Carenza di glu-6P-dh: i soggetti con carenze di questo enzima vanno incontro a crisi di anemie emolitiche, perché hanno ridotte capacità di produrre il NADP*H. Infatti l'enzima interviene nella via degli esomonofosfati, in particolare interviene nella prima reazione in cui l'enzima come cofattore richiede NADP* che viene ridotto a NADP*H, questo serve al globulo rosso per ridurre il glutatione GS-SG a 2GSH. Il glutatione a sua volta si era ossidato per ridurre la MetHb sostanza che aumenta l'affinità dell'Hb per l'O₂ riducendone il rilascio. Non solo, ma il GSH interviene anche nella ridu-zione di alcuni farmaci come gli antimalarici e i sulfamidici, quindi una carenza dell'enzima si riflette sulla mancata riduzione del GSH che non può più intervenire per ridurre i farmaci i quali possono esplicare il loro effetto tossico. Effetto tossico che può essere scatenato anche dall'assunzione delle fave che posseggono molte sostanze ossidanti.

Metaemoglobinemie da farmaci: sono presenti in soggetti in cui è carente l'enzima metaHb-reduttasi NAD-dipendente. La somministrazione di sulfamidici aggrava questo disturbo genetico.

Pseudocolinesterasi atipiche: questi enzimi inattivano gli esteri della colina. Nei soggetti con atipia di questi enzimi il tempo di dibucaina è minimo. La dibucaina non viene degradata (gli enzimi sono difettosi!), ma se il plasma di un soggetto sano viene messo a contatto con la benzoilcolina e della dibucaina, questa inibisce la pseudocolinesterasi (circa l'80%). Quando la dibucaina è incapace di inibire le pseudocolinesterasi (il tempo cioè è minimo) significa che le pseudocolinesterasi sono atipiche e il soggetto è refrattario alla dibucaina. Queste pseudocolinesterasi sono incapaci di metabolizzare la succinil-colina, farmaco che agisce sui recettori nicotinici dell'Ach (acetilcolina): paralisi muscolare.

Carenza di idrossilasi: l'incapacità di idrossilare alcuni farmaci per renderli più idrosolubili causa un danno epatico per l'accumulo di metaboliti.

Acetilatori lenti: l'incapacità di metabolizzare alcuni farmaci come l'isoniazide (un antituber-colare a struttura idrazinica) causa un accumulo di metaboliti neurotossici.

Alterazione delle proteine di trasporto: ad esempio la transferrina causa l'accumulo del ferro nei tessuti  emocromatosi.

TOSSICITA' TARDIVA: compare dopo un certo tempo dal trattamento. Sono reazioni tossiche tardive su base genetica, citostatica, mutagena, cancerogena: non sono visibili immediatamente, ma in un secondo momen-to, (ad esempio lesioni a livello centrale del feto, indotte da farmaci, possono essere visibili solo in età scolare). Sono dose-indipendente, cioè bastano piccole quantità somministrate per scatenare il sistema immunitario. Possono essere previste con un'attenta anamnesi oppure rilevate con un piccolo test cutaneo (esempio la tubercolina). I tipi di reazione allergica che insorgono possono essere:

"   di I tipo: Ab sulla membrana dei mastociti con conseguente liberazione di chinine, per bloccare tale effetto si può somministrare del cortisone;

"   da antimalarici: questi farmaci si legano sulla membrana formando degli Ag di superficie provocando reazioni emolitiche (anemie emolitiche)

"   reazione cellulo-mediata: con liberazione di citochine (alcuni anestetici locali con struttura paraminoben-zoica causano l'insorgere di malattie autoimmuni come il LES)

Questo tipo di tossicità tardiva su base allergica è detta FARMACOALLERGIA, per manifestarsi c'è bi-sogno di una sensibilizzazione, cioè la produzione di Ab contro questo farmaco che è un Ag. La prima sommi-nistrazione non determina effetti allergici, ma la reintroduzione del farmaco (dopo giorni, mesi, anni) scatena il fenomeno allergico, questo perché il farmaco può comportarsi come

"   Ag

"   Aptene: può legarsi a dei costituenti cellulari creando quadri di reazioni autoimmunitarie.

lattamici: tipo penicilline e cefalosporine, subiscono una degradazione in acido .. estremamente reattivo che si lega alle proteine endogene

Da strutture paraminobenzoiche/paraminosaliciliche: questi metaboliti possono determinare farmacoallergia perché sono in grado di legarsi alle proteine endogene, quindi avremo le allergie da aspirina o da sostanze con gruppo paraaminobenzoico.

MECCANISMI DELLA TOSSICITà

A.  Interferenza con le funzioni di membrana:

"   Membrane eccitabili: possono venire alterati i flussi ionici (DDT, tetradotossina, anestetici locali), e la fluidità della membrana (etanolo, anestetici generali)

"   Membrane non eccitabili: possono interferire con la catena respiratoria (CCl₄)

B.  Interferenza con la produzione di energia:

C.  Legame alle biomolecole:

"   Interferenza con f(x) enzimatiche e recettoriale, produzione di radicali liberi e per ossidazioni lipidica.

"   Importante anche la capacità di legarsi agli acidi nucleici modificando le basi o la struttura dei legami con for-mazione di addotti alchilanti.

D.  Alterazione dell'omeostasi del Ca⁺⁺

"   Un'aumentata concentrazione di calcio intracellulare è dannosa

E.  Per morte di specifiche cellule:

"   Alcune popolazioni cellulari per motivi metabolici e recettoriali sono sensibili ad un effetto tossico, ad esempio le cellule del sistema dopaminergico sono caratterizzate dall'avere le monoaminoossidasi (MAO) enzimi che metabolizzano la dopamina.

"   Alcuni farmaci sono tossici per le cellule fetali (presenti solo nel primo trimestre di gravidanza) e non nell'ultimo.

F.   Alterazioni genetiche non letali:

"   Cancro da sostanze genotossiche: le alterazioni si fanno evidenti solo in un secondo momento, ma questi mutageni devono avere la forza di attraversare la placenta;

"   Promotori tumorali: non sono sostanze cancerogene, ma condizionano l'effetto di altri cancerogeni.

"   Anomalie alla nascita: dovute a sostanze genotossiche, sono evidenti già alla nascita.

EFETTI TOSSICI SULL'EMBRIONE/FETO

Una sostanza potrebbe essere non tossica per la madre, ma letale per il nascituro. Tale tossicità può essere di 2 tipi:

Indiretta: provoca alterazioni alle cellule della placenta (vasocostrittori o vasodilatatori)

Diretti: i farmaci passano la placenta perché liposolubili, ma non teratogeni, ovvero non danno luogo a malformazioni somatiche (focomelia), ma possono creare alterazioni non visibili che riguardano le sfera comportamentale

Ci possono essere effetti teratogeni e cancerogeni

Questi effetti possono continuare anche dopo la nascita ed anche a distanza di molti anni.

IN GRAVIDANZA NON BISOGNEREBBE MAI PRESCRIVERE NESSUN FARMACO CHE PASSA LA PLACENTA.

La tossicità dipende dal periodo di somministrazione del farmaco, infatti gli abbozzi della maggior parte degli organi si formano tutti nel giro di poche settimane durante il primo trimestre di gravidanza, in questo periodo un farmaco potenzialmente tossico causa malformazioni gravi (focomelia) o addirittura morte dell'embrione; nei successivi mesi di gravidanza invece c'è una protezione maggiore contro i fenomeni tossici.

Esempio. Mai somministrare cortisonici alla madre entro il terzo mese perché ciò causerebbe palatoschisi del neonato (labbro leporino).

Di alcuni farmaci si conoscono gli effetti tossici:

nel primo trimestre

"   Talidomide: focomelia.

"   Metotrexate: malformazioni congenite.

"   Barbiturici: malformazioni multiple.

"   Anticoagulanti orali: effetti teratogeni

nel secondo trimestre:

"   androgeni: mascolinizzazione del feto femmina

"   ACE-inibitori: danni renali.

Farmaci neuroattivi (anfetamine, barbiturici, oppiacei, cocaina) provocano dipendenza del neonato e possono agire a livello del centro della respirazione