646g66g - pterigio del collo

646g66g 646g66g    - malformazioni varie a carico di organi interni (soprattutto cuore)

646g66g 646g66g   - dermatoglifi caratterizzati dalla "linea scimmiesca"

• PATOGENESI

Trisomia 21 da non disgiunzione meiotica 93 % casi

Cariotipo (47, XX o XY, +21) caratterizzato da un piccolo cromosoma acrocentrico soprannumerario, riferibile per le sue caratteristiche morfologiche alla coppia 21

Grande importanza riveste l'età della madre: - sotto 30 anni 0,5/1000

646g66g 646g66g 646g66g 646g66g    - tra 35 e 40 anni 4/1000

646g66g   646g66g 646g66g  - oltre 45 anni 20/1000

Trisomia secondaria dovuta a traslocazione del cromosoma 21 su un cromosoma del gruppo D (14-15-13) o G 7% casi

Presente quindi la trisomia 21 dissimulata però dalla traslocazione, i pazienti possiedono una normale coppia di cromosomi 21 più il cromosoma 21 traslocato

Si tratta quindi di pazienti trisomici 21 con cariotipo diverso ma identico comportamento biologico

N.B. Questa forma di mongolismo non ha alcun rapporto con l'età della madre

Il cromosoma traslocato nel 50 % dei casi ha origine sporadica, nel 50 % dei casi ha origine familiare

Il genitore può essere portatore della traslocazione ed essere comunque fenotipicamente normale , nei portatori tale aberrazione è bilanciata: [45, XX o XY, -D, -21, + t(Dq21q)]; dalla traslocazione fra i cromosomi 21 e 14 ha origine anche un piccolo frammento derivante dalla fusione delle rispettive braccia corte [t(14p21p)] che viene perso durante le successive divisioni cellulari

Cellula pregametica

14/14q21q ; 21/21

Gameti

14 646g66g    14q21q; 21 646g66g    14,21 646g66g    14q21q

se questi gameti vengono fecondati da un gamete normale (14, 21) avremo le seguenti possibilità

14/14q21q; 21/21 14/14; 21/21 14/14q21q; 21

monosomico sindrome di Down normale portatore

(non vitale) 646g66g 646g66g 646g66g   fenotipicamente normale

In teoria da un genitore portatore della traslocazione 1 caso su 3 dovrebbe essere malato, in pratica se la madre è portatrice si ha 1 caso su 5-10 probabilmente a causa della minore vitalità dell'embrione trisomico per motivi non chiari; se il padre è portatore si ha 1 caso su 20

Sono stati riscontrati inoltre casi :

Con mosaico sia doppio (cellule 46 cr. + cellule 47 cr. +21) che triplo, sempre dovuti a non disgiunzione meiotica

Con presenza di un isocromosoma i(21q) trasmesso da uno dei genitori fenotipicamente normale con cariotipo a 45 cromosomi [45, i(21q)]

N.B. Se una donna ha avuto un figlio affetto da una sindrome trisomica :

classica correrà un rischio di avere un altro figlio mongoloide del 2%

ereditaria da TRASLOCAZIONE 10-20% (madre portatrice)

da isocromosoma 100%

N.B. L'aumento di attività enzimatiche riscontrato nei mongoloidi rispecchierebbe l'eccesso di materiale genico (es. fosfatasi alcalina, galattosio-1-fosfato uridin transferasi leucocitaria, triptofano).

Nel mongolismo, infine, l'immaturità dei nuclei dei granulociti ha fatto sospettare che nel cromosoma 21 siano anche situati i geni che controllano la leucogenesi. Un eccesso di questi geni (trisomia) aumenterebbe la possibilità di leucemia acuta, forma questa riscontrata nei trisomici 21 con frequenza di 20 volte superiore rispetto al normale.

TRISOMIA 16-18 O SINDROME DI EDWARDS

• CARATTERIZZAZIONE:

Frequenza 1 caso su 7500

Grave ritardo mentale

Malformazioni varie a carico del massiccio facciale, degli arti, degli organi interni

• Nel 90% dei casi la morte avviene nei primi 6 mesi di vita
• CARIOTIPO 47 XX eXY +18 (rapporto femmine-maschi 3:1)

TRISOMIA 13-15 O SINDROME DI PATAU

• CARATTERIZZAZIONE:

Frequenza 1 caso su 12000

Notevole ritardo pschico

Malformazioni scheletriche multiple

Malformazioni cardiache

• CARIOTIPO 47 XX O XY, +13 oppure più raramente 46 cromosomi con anomalie strutturali
• Nel 97% dei casi si verificano aborti spontanei nel I trimestre

MONOSOMIA 21 O ANTIMONGOLISMO

• CARATTERIZZAZIONE:

Grave ritardo mentale

Obliquità antimongoloide delle rime palpebrali

• Può essere dovuta anche a delezione del braccio lungo del cromosoma 21 (21q-)

SINDROMI DA DELEZIONE CROMOSOMICA

SINDROME DEL CRI-DU-CHAT

Legata alla delezione del braccio corto di un cromosoma 5 (5p-)

CARATTERIZZAZIONE :

- modificazioni massiccio facciale

- alterazioni dei dermatoglifi

- ipotrofia staturo-ponderale

- ritardo mentale

- pianto che ricorda il miagolio del gatto; forse dovuto alla lassità delle corde

vocali o ad ipoplasia sottoglottidea accompagnata a volte da laringo-malacia

DELL'OCCHIO DI GATTO

Legata alla delezione del braccio lungo del cromosoma 22 (22q-)

SINDROME DI WOLF (4p-)

PRINCIPALI ANOMALIE ETEROCROMOSOMICHE

Sono le più frequenti aberrazioni cromosomiche (50% del totale); questo perché in genere sono meno gravi e compatibili con la vita mentre le autosomiche sono spesso causa di aborto spontaneo; ciò è dovuto in parte al fenomeno della LYONIZZAZIONE

DIAGNOSI CITOLOGICA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE

Possono facilmente essere diagnosticate utilizzando le cellule isolate dalla mucosa interna della guancia.

Il cromosoma X inattivato andrà a costituire il corpo di Bar (visibile alla periferia del nucleo)

Il cromosoma Y sarà visibile dopo colorazione con chinacrina ed osservazione con illuminazione U.V. sotto forma di una masserella intensamente fluorescente

SINDROME DI KLINEFELTER

Fenotipo maschile cromatino positivo (1:1000 nati maschi)

CARATTERIZZAZIONE:

- Aspetto eunucoide (ridotto sviluppo testicolare e ginecomastia)

- Notevole lunghezza degli arti

- Ritardo mentale(non sempre)

CARIOTIPO: XXY   646g66g 646g66g    80%

646g66g   XXYY; XXXYY 646g66g 646g66g    5-10%

646g66g   XXXY; XXXXY

646g66g   XXY, XXXY o XXXXY/ XX o XY 10-15%

SINDROME XYY

Frequenza 1:700 maschi

Dovuto a non disgiunzione meiotica durante la seconda divisione meiotica dello spermatogonio

Statura maggiore della media

Alterazioni del comportamento (criminali 2-4% ricoverati)

SINDROME DI TURNER

Frequenza 1:8000 femmine

Causa del 20% di aborti spontanei

Fenotipo femminile cromatino negativo

CARATTERIZZAZIONE:

- particolare piega del collo

- gomito valgo

- infantilismo sessuale

- ridotta statura

- lieve ritardo mentale

CARIOTIPO  XO 646g66g   60%

646g66g 646g66g    XO/XX 646g66g     10%

646g66g 646g66g    XO/XXX

646g66g XO/X i(Xq) 15-20%

646g66g X/ i(Xq)

646g66g XX (p-); XX (q-) 5%

646g66g X r(X) ; X i(Xp)

POLISOMIA X

XXX sindrome della superfemmina   (1:2000 femmine)

Possono essere presenti sterilità e ritardo mentale

RAPPORTI ANOMALIE CROMOSOMICHE E CANCRO

Indubbiamente esistono dei rapporti, tuttavia non è chiaro se essi siano di causa o di effetto.

Esempi di associazioni tra anomalie cromosomiche e cancro:

1. Sindrome di Down - incidenza di leucemia 30 volte il rischio della popolazione infantile normale
2. Nel 90% leucemia mieloide cronica le cellule presentano 22q-
3. In alcune malattie ereditarie rare (autosomiche recessive) la frequenza di neoplasie è maggiore (es. sindrome di Bloom, di Louis-Bar)
4. Xerodema pigmentoso (malattia trasmessa come carattere auotosomico recessivo)

Estrema sensibilità ai raggi U.V. neoplasie maligne della cute con morte dei soggetti prima dei 30 anni

Deficit degli enzimi che provvedono alla riparazione del danno dei raggi U.V. ossia la dimerizzazione delle timine

5. 5% dei pazienti con 13q- presenteranno il retinoblastoma

MALATTIE AD EREDITA' MULTIFATTORIALE

Le alterazioni legate ad un singolo gene, che si trasmettono rigidamente secondo le leggi di Mendel, sono piuttosto rare; d'altro canto, è ormai evidente che le alterazioni genetiche rivestono invece un ruolo predominante nella eziopatogenesi ed epidemiologia di un grandissimo numero di affezioni, con elevato carattere di familiarità ( diabete, schizofrenia.); tali considerazioni sono alla base di un'ipotesi sulle MALATTIE AD EREDITA' POLIGENICA E MULTIFATTORIALE

CARATTERISTICHE:

1. Esiste sempre un'interazione genoma-ambiente
2. Fattori eziologici sono comunque sempre molteplici
3. Componente ereditaria poligenica
4. L'espressione reale dei diversi geni determina il grado di predisposizione e stabilisce quindi il livello o "soglia di rischio" entro il quale le influenze ambientali possono determinare se e fino a quale punto il soggetto geneticamente predisposto si ammalerà

N.B. In realtà l'eredità multifattoriale è ammessa da tempo per caratteri quali statura, peso corporeo, colore degli occhi, capelli, colore della cute, che sono "capricciosi" poiché non seguono strettamente le leggi di Mendel

Le malattie ad eredità multifattoriale sono dovute all'interazione di una costellazione di geni non allelici.

Oggi si tende ad ammettere che in ogni malattia esiste sempre un "bilanciamento", ossia un equilibrio dinamico tra fattori genetici e ambiente.

Malattia ereditaria :

quando il fattore genetico è importante ma raro, mentre quello ambientale è comune

Malattia acquisita:

quando il fattore genetico è comune, mentre quello ambientale è più raro

CENNI DI GENETICA DELLE POPOLAZIONI

Il primo a parlare di differenze fisiche tra gli uomini fu lo storico Erodoto (480 a.C.) il quale disse che gli africani avevano la pelle più nera perché più vicini al sole, al contrario, i popoli che vivevano più a nord essendo più lontani dal sole avevano la pelle più chiara e i capelli biondi.

Più tardi diversi altri studiosi, tra cui Darwin, avanzarono le proprie ipotesi, tutte dettate da un unico comune denominatore, cioè, che all'inizio vi era una sola specie di uomini la quale poi ha subito cambiamenti dovuti all'influenza del clima, dell'alimentazione, del modo di vivere e delle malattie.

Così è per il colore della pelle, ad esempio, che negli europei ha acquisito questo carattere per un adattamento alla carenza di vitamina D dovuta alla scarsità dei raggi U.V. nei raggi solari a latitudini elevate.

La selezione naturale tende ad eliminare i geni meno vantaggiosi, non ci sono perciò razze geneticamente differenti ma solo una diversità tra gli individui perché diversi saranno i nucleotidi di DNA; all'interno di una popolazione, infatti, la variabilità dell'intero genoma è dell'85%, mentre tra le popolazioni la variabilità del genoma è dell'15%

Non si può tuttavia parlare di genetica delle popolazioni senza considerare il principio fondamentale della genetica delle popolazioni, ossia "la frequenza di genotipi rimane costante da generazione a generazione" (legge di Hardy-Weinberg).

Esistono ovviamente delle eccezioni che ne modificano l'equilibrio:

Accoppiamento non casule ( matrimoni con consanguinei - allevatori di piante e animali per favorire un genotipo)

Mutazioni ricorrenti e selezione naturale (un portatore di un gene mutato può essere più fertile, o può vivere più a lungo..)

Migrazione o flusso genico

Deriva genetica (ad ogni generazione si possono avere delle piccole oscillazioni statistiche della frequenza dei genotipi più elevato il numero di persone della popolazione più piccole saranno le oscillazioni)