Gonadotropine e prolattina

I recettori per FSH ed LH sono recettori a serpentina accoppiati con adenilil-ciclasi tramite proteine g,  inoltre ognuna ha un esteso dominio glicosilato extra-cellulare. Il recettore umano per la prolattina somiglia invece a quello del GH ed è uno dei recettori della super-famiglia che comprende i recettori per molte citochine e fattori di crescita emopoietici. Esso dimerizza e attiva la via JAK-Stat ed altre cascate intracellulari di enzimi.

AZIONI:

l'FSH contribuisce a mantenere l'epitelio spermatogeno stimolando le cellule del Sertoli nel maschio.

È responsabile delle prime fasi di crescita dei follicoli ovarici nella femmina.

L'LH è tropico per le cellule del Leydig

È responsabile della maturazione finale dei follicoli ovarici e della loro secrezione di estrogeni

È responsabile dell'ovulazione, dell'iniziale formazione del corpo luteo e della secrezione di progesterone.

La prolattina induce la secrezione di latte se la ghiandola mammaria è stata preparata da estrogeni e progesterone.

La prolattina inibisce anche gli effetti delle gonadotropine. Ha infatti un ruolo importante  nella prevenzione dell'ovulazione durante l'allattamento.

La secrezione di prolattina è tonicamente inibita dall'ipotalamo. L'effetto della dopamina (PIH) prevale cioè su quello del presunto ormone prolattina-liberante (PRH). Nella specie umana la secrezione di prolattina è aumentata da: attività fisica, stress, stimolazione del capezzolo. Il livello plasmatico sale dopo l'inizio del sonnoe si mantiene costante per tutta la sua durata. Sale anche il gravidanza (massimo al parto). La L-Dopa aumenta la formazione di dopamina e quindi riduce la secrezione di prolattina. Il TRH stimola la secrezione di prolattina oltre a quella di TSH.

LA PROLATTINA FACILITA LA SECREZIONE DI DOPAMINA: FEED-BACK NEGATIVO.

Le cellule del Sertoli secernono la proteina legante androgeni (ABP), l'inibina e la MIS (sostanza inibitrice Mulleriana). Esse non sintetizzano androgeni ma contengono l'aromatasi, l'enzima responsabile della conversione di androgeni in estrogeni, e sono in produrre estrogeni. Gli stadi da spermatogoni a spermatidi sono androgeno-indipendenti. Tuttavia la maturazione da spermatidi a spermatozoi dipende dall'azione degli androgeni sulle cellule del Sertoli. Osservazione interessante è che il contenuto di estrogeni nel liquido della rete testis è elevato e che le pareti della rete contengono numerosi recettori ERa per gli estrogeni. In questa regione il liquido si riassorbe e gli spermatozoi si concentrano. Se ciò non avviene c'è infertilità. La motilità degli spermi è aumentata dalla relassina, probabilmente prodotta dalla prostata.

Testosterone :

Principale ormone dei testicoli. È uno steroide C19 (nucleo del ciclopentanoperidrofenantrene con in posizione 17 un gruppo -OH). È sintetizzato dalle cellule del Leydig a partire dal colesterolo, ma si forma anche a partire dall'androstenedione prodotto dalla corteccia surrenale. La secrezione di testosterone è sotto il controllo dell'LH (aumentata formazione di cAMP attraverso il recettore a serpentina per LH e G. Il cAMP aumenta la formazione di colesterolo e la conversione del colesterolo a pregnenolone attraverso l'attivazione della proteina chinasi A). 4-9 mg/d. Nelle donne piccole quantità. Il  98% del testosterone nel plasma è legato a proteine: 65% globulina legante gli steroidi gonadici (GBG), 33% albumina. La GBG lega anche l'estradiolo. Livello plasmatico: 300-1000 ng/dl. Una piccola parte del testosterone circolante viene convertito in estradiolo, ma la maggior parte viene convertita in 17-chetosteroidi e viene escreta con l'urina.

Il testosterone ed altri androgeni, oltre alle loro azioni durante lo sviluppo esercitano:

retroazione negativa sull'LH ipofisario

sviluppano e mantengono i caratteri sessuali secondari maschili

effetto anabolizzante proteico, che promuove l'accrescimento

con l'FSH è responsabile della gametogenesi.

In conseguenza del loro effetto anabolico gli androgeni determinano ritenzione moderata di sodio, potassio, acqua calcio, solfati e fosfati.

Come altri steroidi il testosterone si lega ad un recettore intracellulare, ed il complesso recettore-steroide si lega ad DNA nel nucleo, facilitando la trascrizione di alcuni geni.

Inoltre il testosterone viene convertito in diidrotestosterone dalla 5a-reduttasi in alcune cellule bersaglio, e il DTH si lega allo stesso recettore del testosterone più stabilmente di quest'ultimo ( modo per amplificare l'azione del testosterone).

I complessi recettore-testosterone sono responsabili della maturazione delle strutture dei dotti di Wolff e di conseguenza della formazione dei genitali interni maschili durante lo sviluppo.

I complessi rcettore-DHT  sono invece i principali responsabili dell'ingrandimento della prostata e probabilmente del pene all'epoca della pubertà, come dei peli facciali, dell'acne e dell'arretramento temporale dei capelli.

Controllo della funzione testicolare: l'FSH è trofico x le cellule del Sertoli e mantiene con gli androgeni la funzione gametogena dei testicoli. L'FSH, però, stimola la secrezione di ABP e di inbina. L'inibina svolge retroazione negativa, inibendo la produzione di FSH. L'LH è tropico per le cellule di Leydig e stimola la secrezione di testosterone, che a sua volta ha retroazione negativa sulla secrezione di LH.

Negli estratti di testicolo e nel liquido antrale dei follicoli ovarici sono presenti due inibine; esse sono formate da tre subunità polipeptidiche: una a glicosilata, e due b non glicosilate: bA e bB. Sia abA che abB inibiscono la secrezione di FSH per un'azione diretta sull'ipofisi. Gli eterodimeri  bAbB e gli omodimeri bAbA e bBbB stimolano invece che inibire la secrezione di FSH (attivine).

Estrogeni

Gli estrogeni naturali sono: il 17b-estradiolo, l'estrone e l'estriolo. Sono tutti steroidi C18, cioè sono privi di un gruppo metilico angolare in posizione 10, e non hanno la configurazione D4-3-chetonica dell'anello A. Sono secreti principalmente dalla granulosa dei follicoli ovarici, dal corpo luteo e dalla placenta. La via della biosintesi implica la loro derivazione da androgeni, ma si formano anche per aromatizzazione dell'androstenedione in circolo. La conversione dell'androstenedione in estrone e testosterone è catalizzata dall'enzima aromatasi.

Le cellule della teca interna possiedono molti recettori per l'LH, il quale agisce attraverso il cAMP, aumentando la conversione del colesterolo ad androstenedione. Una parte dell'androstenedione viene convertita ad estradiolo, che entra in circolo. Le cellule della teca interna forniscono androstenedione anche alle cellule della granulosa, che producono estradiolo quando sono rifornite di androgeni. Questo estradiolo viene secreto nel liquido follicolare. Le cellule della granulosa hanno molti recettori per FSH, e l'FSH facilita la loro secrezione di estradiolo agendo attraverso il cAMP per aumentare l'attività dell'aromatasi. Le cellule mature della granulosa acquistano recttori per l'LH ad anch'asso stimola la produzione di estradiolo.

Il 17b-estradiolo, il principale estrogeno secreto, in circolo è in equilibrio con l'estrone. L'estrone viene ulteriormente metabolizzato a estriolo. Dei 3 estrogeni, l'estradiolo è il più potentee l'estriolo il meno potente. Il 98% dell'estradiolo è legato (60% albumina- 38% globulina legante gli steroidi gonadici GBG). Nel fegato gli estrogeni vengono ossidati o coniugati con acido glucuronico o con acido solforico. Tutti questi metabolici vengono poi eliminati con le urine. Discrete quantità passano nella bile e sono poi riassorbite nel sangue circolante (circolo enteroepatico).

Quasi tutto l'estrogeno secreto proviene dall'ovaio e nella sua secrezione si hanno due picchi:

prima dell'ovulazione

durante la fase medio luteale.

Dopo la menopausa, la secrezione estrogenica scende a valori bassi.

Effetti:

facilitano la crescita dei follicoli

la motilità delle tube

aumentano l'irrorazione sanguigna dell'utero

importanti effetti sulla muscolatura liscia dell'utero aumentandola con le proteine contrattili

utero più sensibile all'ossitocina

riducono la secrezione di FSH

ingrossamento dell'ipofisi

aumentano la secrezione dell'angiotensinogeno

aumentano la secrezione della globulina legante tiroxina.

Aumento della libido nella specie umana (effetto diretto sull'ipotalamo)

Accrescimento dei dotti mammari (ingrossamento delle mammelle alla pubertà) e responsabili della pigmentazione dell'areola mammaria

In parte sono responsabili dei caratteri sessuali secondari nelle donne

Ritenzione di acqua e di sale poco prima della mestruazione (insieme all'aumento dell'aldosterone)

Rendono più fluida la secrezione delle ghiandole sebacee, opponendosi così all'azione del testosterone, ed inibendo la formazione dei comedoni e dell'acne

Abbassano significativamente la colesterolemia

Producono vasodilatazione ed inibiscono la proliferazione della muscolatura liscia vasale.

Come altri steroidi, gli estrogeni si combinano con un recettore proteico, il recettore a per gli estrogeni (ERa), nel nucleo, ed il complesso si lega al DNA, promuovendo la formazione di mRNA che a loro volta guidano la formazione di nuove proteine che modificano la funzione cellulare. È stato dimostrato che i recettori per gli estrogeni possono legarsi tramite le proteine c-fos e c-jun ad un sito API nei geni; in questo caso ERa ed ERb producono effetti opposti sulla trascrizione.

La maggior parte delle azioni degli estrogeni sono genomiche, ma alcuni effetti come quelli sui neuroni cerebrali e sulla retroazione gonadotropinica sono molto veloci e, quindi, si pensa siano mediati da recettori di membrana.

Il derivato etinilico dell'estradiolo è un potente estrogeno che, a differenza degli estrogeni naturali, è relativamente attivo per via orale perché è resistente al metabolismo epatico.

Progesterone.

È uno steroide C21 secreto dal corpo luteo e dalla placenta e, in piccole quantità, dal follicolo.  Rappresenta un importante composto intermedio nella biosintesi di steroidi. Piccole quantità ne entrano in circolo dai testicoli e dalla corticale del surrene. Emivita breve perché convertito nel fegato a pregnandiolo, che viene coniugato con acido glucuronico ed escreto nelle urine.

0.3 ng/ml uomini

0.9 ng/ml donne (fase follicolare). Nella fase luteale viene secreto in grandi quantità nel corpo luteo (sotto stimolazione di LH).

Organi bersaglio: utero, mammella e cervello.

cambiamenti progestativi dell'endometrio

cambiamenti ciclici della cervice e della vagina

effetto antiestrogenico sulle cellule del miometrio (delle quali cioè diminuisce l'eccitabilità, la sensibilità all'ossitocina e l'attività elettrica spontanea)

sviluppo dei lobuli e degli alveoli mammari e mantenimento della funzione secretoria della mammella durante la lattazione

in forti dosi inibisce la secrezione di LH e potenzia l'effetto inibitorio degli estrogeni evitando l'ovulazione

termogenico

in forti dosi è natriuretico, probabilmente perché blocca l'azione dell'aldosterone sui reni.

L'ipotalamo occupa una posizione chiave nel controllo della secrezione gonadotropinica. Il controllo ipotalamico è operato dal GnRH secreto nei vasi portali ipofisari. Esso stimola sia la secrezione di FSH che la secrezione di LH. Il GnRH viene normalmente secreto in scariche episodiche e queste scriche causani i picchi di secrezione circolatoria che sono essenziali per una normale secrezione di gonadotropine. Anche le fluttuazioni di frequenza e di ampiezza delle scariche sono importanti nella genesi delle altre variazioni ormonali che sono responsabili del ciclo mestruale. La frequenza è aumentata dagli estrogeni e ridotta dal progesterone e dal testosterone. La frequenza aumenta nella fase avanzata della fase follicolare del ciclo, culminando nell'ondata di LH. Durante la fase secretoria la frequenza decresce come risultato dell'azione del progesterone, ma quando alla fine del ciclo la secrezione di estrogeni e progesterone si riduce, la frequenza aumenta nuovamente. (effetto autoinnescante del GnRH x produrre una massima risposta secretoria di LH). È noto che l'adrenalina e la noradrenalina nell'ipotalamo aumentano le frequenze di scarica del GnRH, mentre i peptidi oppioidi come le encefaline e la b-endorfina riducono la frequenza.

Prima parte del ciclo: inibina bassa, FSH alto: crescita follicolare. La secrezione di LH è tenuta a freno dagli estrogeni.

36-48 ore prima dell'ovulazione: l'effetto di retroazione esercitato dagli estrogeni diventa positivo, e questo da il via alla scarica di LH, che causa l'ovulazione.

Fase luteinica: secrezione di LH ed FSH bassa a cusa dell'ekvato livello di estrogeni, progesterone e inibina. (bisogna sottilinerare che durante il ciclo un elevato livello di estrogeni causa un effetto a retroazione positiva e stimola la secrezione di LH; un livello costante e moderato invece esercita un effetto a retroazione negativa).

La regressione del corpo luteo inizia 3-4 giorni prima delle mestruazioni ed è la chiave del ciclo. La PGF 2a sembra essere una luteolisina fisiologica, ma questa prostaglandina è attiva solo quando sono presenti cellule endoteliali che producono ET-1 (endotelina-1, il più potente agente vasocostrittore finora isolato). Quando la luteolisi inizia, diminuiscono nel sangue gli estrogeni ed il progesterone mentre aumenta la secrezione di LH ed FSH ed un nuovo gruppo di follicoli comincia a maturare. Un singolo follicolo domina. A metà ciclo vi è un aumento della secrezione di LH. L'ovulazione che ne consegue è seguita dalla formazione di un corpo luteo. Vi è una caduta della secrezione di estrogeni, ma poi aumentano estrogeni progesterone ed inibina bloccando per un certo tempo la secrezione di FSH ed LH. Poi si verifica di nuovo la luteolisi ed un nuovo ciclo riparte.