DISTROFIE DELLA SOSTANZA FONDAMENTALE DEL CONNETTIVO - AMILOIDOSI

DGENERAZIONE IALINA-IALINOSI

E' un accumulo nella sostanza fondamentale del connettivo di una sostanza vitrea traslucida, è una glicoproteina ma non se ne sa nulla, ha affinità tintoriali simili all'amiloide ma non ha struttura granulare; probabilmente è una specie di degradazione del collagene, delle proteine della matrice che assume questo aspetto ialinoso. Si trova nei tessuti cicatriziali, nei processi infiammatori cronici specialmente nelle cicatrici vecchie, la si trova associata ad aterosclerosi e ne è un ulteriore complicazione soprattutto a carico delle arteriole dei glomeruli renali, si trova quindi nell'insufficienza renale e nelle glomerulonefrite cronica. E' irreversibile.

FIBROSCLEROSI

(argomento più importante)

Per fibrosclerosi s'intende un aumento del volume dello stroma connettivale. Caratteristico è l'aumento di produzione di fibre collagene ed insieme a queste anche glicoproteine, glicosaminoglicani e proteoglicani; quindi aumenta tutta la matrice extracellulare. Si devono tenere distinte due fasi che avvengono in successione.

FIBROSI

E' una fase di ipertrofia, di progressione di cellule che si moltiplicano e che poi produrranno la matrice extracellulare, questa prima fase evolve poi nella seconda che è la sclerosi. Le fibrosi si hanno nei processi infiammatori cronici, ma la si può avere in un sacco di altre situazioni di stimolo dei fibroblasti da parte di attivatori (citochine). Si hanno in pratica in tutti gli organi, anche a carico degli organi cavi. Il collagene prodotto è soprattutto di tipo 3°, scompaiono poi le fibre elastiche.

SCLEROSI

E' una fase di regressione vera e propria ed è dovuta al fatto che il collageno che si è formato si compatta, si restringe e le fibre saranno sempre più spesse ed insolubili, prevarrà collagene di tipo 1°, inizieranno ad essere prodotti tutti gli inibitori delle collagenasi e le metallo-proteinesi, che lo potrebbero demolire, vengono inibite. Si formano legami crociati che avvicinano le fibrille del collagene e si rende sempre più duro il tessuto connettivo, è sempre più sclerotico, questo è il meccanismo della retrazione che porta poi all'insorgenza della sclerosi. La sclerosi è importante perché è una sorta di barriera tra le cellule parenchimali e il nutrimento che arriva dai vasi, si è detto delle atrofie, queste sono atrofie da mancata nutrizione e colpiscono tutti gli organi interessati da fibrosclerosi. Una volta iniziato il processo di fibrosclerosi è inevitabile che si arrivi all'atrofia delle cellule parenchimali. Si deve prevenire.

Cellule implicate nella fibrosclerosi

Fibroblasti che nella fase di fibrosi sono i più abbondanti e nella fase di sclerosi scompaiono (rimane solo il connettivo). I fibroblasti fanno connettivo ma anche altre glicoproteine.

Cellule stellate perisinusoidali (miofibroblasti) presenti nel fegato, polmone, rene, milza, sono le cellule di Ito che si trasformano in cellule muscolari lisce che sono in grado di avere un marcatore di contrattilità e di attivazione per la presenza della desmina e poi si metteranno a fare la matrice extracellulare.

Mastcellule

Adipociti

Condrociti

Osteociti

C'è un'attivazione generale di tutta una rete di cellule che va dal macrofago alla cellula endoteliale al fibroblasto e al miofibroblasto, sono tutte attivate per produrre la matrice. Sono attaccate fra loro attraverso quelle molecole che intervenivano nell'infiammazione, ci saranno interazioni cellula-cellula e cellula-matrice che servono a far si che queste cellule stiano insieme e si passino dei messaggi attraverso le citochine; le citochine implicate nella fibrogenesi sono quasi tutte. La moltiplicazione di queste cellule avviene attraverso due citochine fondamentalmente, uno è il PDGF che è quello mitogeno, cioè che fa moltiplicare le cellule muscolari lisce e quindi ne determina l'attivazione; l'altra è il TGFb che ha la funzione secretoria, induce a secernere la matrice extracellulare, queste due citochine sono attivate in sequenza.

Nella attivazione della fibrosclerosi si ha l'interazione di un altro sistema di controllo che è quello delle metallo proteinasi: collagenasi, elastasi, ialuronidasi, proteilisilossidasi sono tutto un insieme di enzimi che sono codificati da due gruppi di geni distinti che sono presenti nel connettivo. Quando inizia la fibrosclerosi c'è un'inibizione a livello genico della produzione delle metalloproteinasi e ciò stoppa la degradazione della matrice che eventualmente viene fatta, in più le citochine riescono a indurre la produzione degli inibitori delle metalloproteinasi fra cui ci sono i TIMP (inibitori metalloproteinasi tipo 1 e 2) che inibiscono la attivazione delle metalloproteinasi. Il macrofago che ha sentito il danno endoteliale produce citochine che servono per attivare il fibroblasto e la fibrocellula muscolare liscia, per primo il PDGF e poi il TGFb; tutto sarebbe finito se non venissero toccate le metallo proteinasi perché se queste ci fossero tutto il collagene prodotto verrebbe poi demolito, invece viene prodotto il TIMP che le inibisce. In questo modo si garantisce che la matrice extracellulare fatta dai fibroblasti non venga degradata e così aumenta la produzione del connettivo. Il fenomeno della sclerosi, una volta partita la fibrosi, è inevitabile, potrebbe regredire solo se ci fossero le metalloproteinasi. 

Fibrosclerosi primitive

Sono quelle per azione diretta sul fibroblasto (da radiazioni ionizzanti e quelle che si hanno durante l'invecchiamento)

Fibrosclerosi secondarie

La riparazione delle necrosi (ferite, processi regressivi)

Processi infiammatori cronici interstiziali (cirrosi epatiche, etilismo, epatiti virali, epatiti croniche attive, croniche persistenti); granulomatosi.

A carico della parete dei vasi (aterosclerosi, amiloidosi, degenerazione ialina)

Edema cronico, provoca fibrosclerosi quindi in tutte le stasi (del circolo periferico, epatica, filariosi)

Senescenza (a cavallo tra primitive e secondarie)

Condizioni croniche autoimmuni (deposito complesso antigene-anticorpo che induce la produzione di PDGF e TGFb

Rene grinzo (ultima conseguenza di glomerulonefrite acuta che poi diventa cronica e poi all'insufficienza renale)

Patogenesi

Monocito\macrofago, attivazione da parte del danno cellulare del macrofago, secrezione di citochine (PDGF), proliferazione del fibroblasto, aggancio via molecole di adesione, poi inizia il TGFb che induce a secernere matrice extracellulare fibrosi e sclerosi. La vitamina A è una buona strada per controllare la fibrosclerosi solo che è tossica, ma se si riuscisse a controllare la produzione di citochine e quella conseguente di matrice extracellulare si riuscirebbe ad impedire tanti danni nell'anziano.