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REAZIONI IMMUNOLOGICHE

medicina


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Esercitazione di Farmacologia speciale

Malattia è una qualsiasi condizione del corpo o della mente che diminuisce la probabilità di sopravvivenza dell'individuo.

ASPETTI:

·  Eziologia(la sua causa)

·  Patogenesi(i meccanismi della sua evoluzione)



·  Modificazioni morfologiche(alterazioni in cellule ed organi)

·  Importanza clinica(conseguenze funzionali delle alterazioni molecolari/biochimiche e morfologiche)

CAUSE:

·  Agenti fisici(traumi, variazione della temperatura, shock elettrico, radiazioni ecc.)

·  Agenti chimici(acidi, basi, sostanze esogene ed endogene)

·  Agenti infettivi(protozoi, batteri, miceti, virus)

REAZIONI IMMUNOLOGICHE:

·  Ipossia(anemica, ipossica, ischemica, isotossica)

·  Deficit o eccessi nutrizionali (vitaminici, calorici, proteici)

·  Alterazioni equilibri ormonali

·  Alterazioni genetiche(alterazioni assetto cromosomico)

 

Infiammazione porta sempre danno al tessuto.

Risposta immunitaria è specifica, migliora nei contatti successivi e su ciò si basano i vaccini(mimano risposta specifica);risposta immunitaria NON crea danno, ma in due casi si: IPERSENSIBILITA'(allergia. Asma, orticaria) e AUTOIMMUNITA': risposta immunitaria si rivolge contro costituenti dell'organismo(diabete, morbo celiaco, lupus, malattie reumatiche).

IPOSSIA: Carenza di ossigeno idispensabile per compiere processi      

                 Metabolici. Proviene dall'aria, poi si dirige nei polmoni e dagli

                 Alveoli ai capillari strettamente vicini; se i capillari sono 

                 Distanti si verifica la carenza di ossigeno.

                 L'ossigeno si lega poi all'emoglobina e in seguito và nei globuli

                 Rossi.

               In caso di malfunzionamento si ha l'IPOSSIA ANEMICA.

               Si ha anche se ossigeno non arriva ai tessuti e alle relative

               Cellule; se ciò accade si ha ISCHEMIA. Ciò accade quando il

               Vaso risulta alterato o ostruito da placche arterioscleritiche

               Formazioni di placche nei vasi dette escrescenze: quando

               Crescono si ha uno spasmo per via dell'alterazione causata

               Dalla placca che ha ostruito il vaso; sia ha quindi ipossia e può

               Sopraggiungere l'infarto(morte del tessuto data da ischemia

               Dovuta ad ipossia dovuta all'ostruzione).

La malattia porta con se delle conseguenze:

creazione cellula ADATTATA, se poi danno insiste da adattata diventa DANNEGGIATA, ma ancora è reversibile ma il danno da reversibile può diventare irreversibile: in questo caso si ha la morte cellulare.

STATO ADATTAMENTO:

in realtà sono 4:

IPERTROFIA(aumento dimensione)

IPERPLASIA(aumenta numero cellule che compongono tessuto)

ATROFIA(diminuisce dimensione o si ha riduzione numero cellule nel tessuto)

METAPLASIA(modificazione morfofunzionale di un particolare tessuto che acquista le caratteristiche di un altro tessuto).

Se il danno persiste si ha morte cellulare.

IPERPALSIA:

aumento numero cellule che compongono il tessuto, solo i tessuti proliferano, vanno incontro a duplicazione.

Un esempio è l'aumento delle dimensioni della mammella durante la pubertà: la stimolazione ormonale provoca risposta adattativa.

Un altro esempio è l'utero durante la gravidanza: nel miometrio aumenta il numero delle cellule e la loro dimensione.

IPERPLASIA FISIOLOGICA:

rigenerazione epatica: già ne erano a conoscenza gli antichi greci; questo meccanismo viene sfruttato dalla chirurgia, che in caso di epatiti, cirrosi o tumori reseca anche grosse fette dell'organo; ricresce anche grazie ai fattori di crescita che interagiscono coi i propri recettori(CITOCHINE: HGF, importanti anche per le cellule muscolari e coinvolte nei tumori; il suo recettore è un oncogene).

IPERTROFIA

Esempio: ipertrofia della prostata: non è corretto chiamarla così, in realtà è un IPERPLASIA. E' una ghiandola solo maschile che accoglie l'uretra. Ingrossandosi comprime l'uretra e si ha difficoltà ad urinare. L'organo aumenta di dimensione perché aumentano le dimensioni delle singole cellule: ne aumenta la massa. La situazione più importante è l'IPERTROFIA CARDIACA; avviene se ci sono ostruzioni o aumenti di richiesta di lavoro. Ingrossamento si vede con ecografia(del ventricolo sinistro).

04/03/05

RISPOSTA ADATTATIVA.

 

Risposta iniziale ad un danno messa in atto dalla cellula che si adatta. Questa risposta è trasmessa anche a tessuto ed organo. Quando lo stimolo cessa la cellula torna alle condizioni basali, ma se il danno persiste l'adattamento non risulta più possibile pertanto essa subisce il danno che può essere o no reversibile.

IPERPLASIA: aumento delle dimensioni dell'organo causato dall'aumento del numero delle cellule. Il danno induce aumento della proliferazione cellulare. Nei tessuti esistono delle cellule dette staminali (stem cells).

CELLULE STAMINALI

Sono cellule caratterizzatela tre proprietà:

1.      indifferenziazione(non sono specializzate)

2.    autorinnovabilità(long term self renewing: si duplicano dando luogo a cellule simili a se stesse per lunga durata

3.    induzione al differenziamento(danno luogo, se indotte, a cellule diverse tra loro per forma e funzione)

ERITROBLASTI(progenitori dei globuli rossi)

Sono cellule molto grandi e presentano il nucleo di una cellula immatura(grande, rotondo, con cromatina lassa e nucleoli ben visibili). Il nucleo si riconosce perché si colora in blu: più la cromatina è compatta più il nucleo risulterà di un blu più intenso, se la cromatina è lassa il blu sarà molto chiaro: 656e47g in queste cellule il nucleo risulterà essere chiaro e rotondo. Il citoplasma è molto basofilo, durante la maturazione diventa acidofilo.

L'eritoblasto è il progenitore dei globuli rossi perché è già indirizzato a produrre i globuli rossi. Si replica dando origine a cellula più specializzata. Le cellule staminali danno origine o a cellule uguali a se stessa oppure ad una uguale a se stessa e ad una diversa (REPLICAZIONE ASIMMETRICA).

Ne esistono di due tipi:

EMBRIONALI (ESC: Embrionyc Stem Cells)

ADULTE (Adult Stem Cells)

Le cellule staminali si trovano nei blastocisti (massa di cellule con annessi utili alla crescita: i trofoblasti. Le cellule interne sono  le ES da cui si originano o i tre foglietti, oppure, se tolte, possono essere messe in coltura, manipolate e reinserite nei blastocisti.

LE ADULTE

Sono cellule che si trovano nascoste più o meno bene in uno specifico tessuto, dove, con tempi lunghissimi, si replicano quando cioè c'è bisogno di rigenerazione.

Possono essere,quindi, usate nelle patologie che non prevedono la rigenerazione del tessuto perso.(infarti, lesioni spinali ecc.).

Gli organi in cui sono presenti sono: MIDOLLO OSSEO, INTESTINO, ENCEFALO, CUTE, CUORE, MUSCOLI, PANCREAS (queste ultime utili per la cura del diabete poiché il tessuto del pancreas si perde durante la malattia).

Le più usate sono quelle del midollo osseo che ne contiene due tipi e da più di trenta anni si trapiantano o per curare malattie ematologiche (leucemie) o per la ricostruzione del midollo danneggiato da radio e che mio terapia. Sussiste però il problema del rigetto a causa delle MOLECOLE del MAGGIOR COMPLESSO DI ISTOCOMPATIBILITA'(MHC). Per ovviare a ciò si precostituiscono banche di cellule staminali congelate.

Le cellule staminali emopoietiche si riconoscono mediante specifici MARCATORI: recettori di membrana riconosciuti da precisi anticorpi. In genere i marcatori si indicano con la sigla CD ed un numero; per le emopoietiche i recettori specifici sono CD34+.

Un tessuto va incontro a iperplasia usando anche le cellule staminali in esso presenti o le cellule stesse del tessuto. Lo stimolo che evoca la replicazione può essere anche di tipo ormonale(ormone inteso come fattore di crescita). Nel caso dell'iperplasia compensatoria del fegato sia ha la produzione del fattore di crescita da parte della sezione recisa.

IPERTROFIA

Aumento dimensione dell'organo per aumento dimensione delle singole cellule: utero in gravidanza e tessuto cardiaco e dei muscoli scheletrici(cuore è formato da 4 cavità: 2 atri e due ventricoli. Sangue arriva ad atrio di destra, poi va al sinistro, poi viene pompato nel polmone, ossigenato nel ventricolo destro, poi và nel sinistro e poi in aorta).

Ventricolo sinistro va incontro a ipertrofia quando deve fare maggior lavoro, diventa quindi più grosso. Aumentando di spessore, la cavità cardiaca diventa più piccola. Se il cuore rimane a lungo nella condizione di ipertrofia, il ventricolo si spianta e si ha la dilatazione. Le cause possono essere: ostruzione valvole tra il ventricolo sx e l'aorta(STENOSI VALVOLA AORTICA); aumento pressione circolatoria(IPERTENSIONE): la pressione massima indica la pressione esercitata da cuore quando sangue si getta nell'aorta; la minima da un idea della resistenza dei vasi arteriosi allo scorrimento; se è alta sangue scorre meno quindi si ha ipertrofia quindi ipertensione causa ipertrofia.

Ci sono dei fattori di rischio: la predisposizione genetica, il fumo, l'obesità, la dieta squilibrata e il diabete. Alcuni sono controllabili altri meno. L'ipertrofia può anche essere determinata da cause genetiche.

ATROFIA

Diminuzione dimensione organo per diminuzione delle dimensioni delle singole cellule. Se, invece, si genera per diminuzione del numero delle cellule significa che le cellule sono morte, per APOPTOSI.

Massa cerebrale va incontro ad atrofia dovuta all'nvecchiamento; è atrofico l'endometrio in menopausa, chi è affetto da poliomielite, l'arto dopo lunga ingessatura. Atrofia si verifica anche dopo ischemia.

CAUSE:

·  ridotta funzionalità dell'organo

·  inedia

·  ridotta irrorazione

·  pressione locale

·  occlusioni

·  effetti ormonali

·  senescenza

·  denervazione

·  agenti tossici

·  farmaci

METAPLASIA

Modificazione nella quale un particolare tipo cellulare adulto è sostituito da un altro tipo cellulare differenziato.

METAPLASIA SQUAMOSA DELL'EPITELIO RESPIRATORIO NEI FUMATORI

L'epitelio delle vie respiratorie normalmente è cilindrico e ciliato poiché secerne muco e le cilia si muovono per purificare le vie respiratorie: se sottoposto a danno(fumo) si protegge diventando squamoso e pluristratificato, come la cute, e secerne cheratina. La metaplasia è l'anticamera della trasformazione neoplastica, del tumore.

METAPLASIA SQUAMOSA DELL'EPITELIO COLONNARE PLURISTRATIFICATO DELLA VESCICA.

Si verifica in seguito a calcolosi: i calcoli possono rovinare la parete della vescica ed indurla a divenire squamosa e, quindi, a produrre cheratina. In questo ambito i tumori che ne potrebbero derivare sono detti papillomi.

METAPLASIA dell' ESOFAGO(MORBO DI BARRETT)

L'epitelio dell'esofago è normalmente squamoso; durante il morbo(probabilmente causato dall'helicobacter pilori) diventa ghiandolare, simile alla parete intestinale(cellule caliciformi positive alla colorazione ALCIAN BLUE). È una lesione precancerosa dell'intestino dovuta allo stato infiammatorio che si instaura per via dei reflussi dovuti alla persistenza dello stimolo lesivo.

11/03/05

APOPTOSI

Forma di suicidio cellulare. Forza uguale ed opposta alla mitosi, morte cellulare programmata. Ancora non si conoscono tutte le fasi. Sicuramente và considerata come meccanismo a se stante. È una morte fisiologica, la più naturale.

Deriva da greco ed indica la caduta di foglie o petali dagli alberi, descrive cambiamenti morfologici dovuti al processo di morte.

Il fine è l'eliminazione delle  cellule indesiderate dell'organismo attraverso l'attivazione di una sequenza di eventi coordinati e programmati internamente alla cellula, messi in atto da una serie di prodotti genici specializzati. Si  verifica nelle seguenti situazioni di carattere generale:

·  DURANTE LO SVILUPPO

·  NEI MECCANISMI OMEOSTATICI DI MANTENIMENTO DEL NUMERO DELLE CELLULE

·  NELLE DIFESE A REAZIONI IMMUNITARIE

·  NEL DANNO DA PATOGENI O LESIONI(ha bisogno di energia quindi la cellula la deve fornire e il danno risulta limitato)

·  NELL'INVECCHIAMENTO

L'apoptosi è responsabile di molti eventi fisiologici, sia adattativi che patologici, che comprendono:

·     DISTRUZIONE PROGRAMMATA DURANTE L'EMBRIOGENESI

·     INVOLUZIONE ORMONO DIPENDENTE NELL'ADULTO(meno pausa, ciclo mestruale, ghiandola mammaria dopo l'allattamento)

·     ELIMINAZIONE CELLULE IN POPOLAZIONI CELLULARI PROFLIFERANTI

·     NEOPLASIE

·     MORTE DEI NEUTROFILI DURANTE L'INFIAMMAZIONE

·     MORTE DELLE CELLULE IMMUNITARIE(selezione timica)

·     MORTE CELLULARE INDOTTA DA LINFOCITI T CITOTOSSICI

·     ATROFIA PATOLOGICA IN ORGANI PARENCHIMALI DOPO L'OSTRUZIONE DEI DOTTI

·     DANNO CELLULARE IN ALCUNE MALATTIE VIRALI(epatiti in cui si ha la formazione dei corpi di COUNCILMAN)

·     STIMOLI DANNOSI(calore, radiazioni, farmaci, ipossia).

LE FASI

La cellula normale può andare incontro a due destini: NECROSI o APOPTOSI.

Nell'apoptosi si possono distinguere tre fasi:

1.                  RAGGRINZIMENTO(diminuzione delle dimensioni cellulari): in questa fase la permeabilità resta invariata, gli organuli si addensano a livello nucleare, nel nucleo la cromatina assume aspetto particolare, gli addensamenti hanno forme diverse.

2.                CONDENSAZIONE DELLA CROAMTINA: questo è l'aspetto più caratteristico dell'apoptosi. La cromatina comincia ad aggregarsi alla periferia, al di sotto della membrana nucleare, in masse dense e ben delimitate, di forma e dimensioni variabili. Il nucleo stesso può rompersi in due o più frammenti

3.                FORMAZIONE DEI CORPI APOPTOTICI E DI ESTROFLESSIONI CITOPLASMATICHE: la cellula apoptotici in primo luogo mostra estroflessioni superficiali(BLEBS), poi si frammenta in una serie di corpi apoptotici sigillati da membrana composti da citoplasma ed organelli strettamente addensati, con o senza frammenti nucleari.

4.                FAGOCITOSI DELLE CELLULE O DEI CORPI APOPTOTICI da parte delle cellule sane adiacenti, sia parenchimali sia macrofagiche: i corpi apoptotici vengono rapidamente degradati a livello dei lisosomi e le cellule adiacenti migrano o proliferano per rimpiazzare lo spazio precedentemente occupato dalla cellula apoptotici ora eliminata.

##*[[[L'evento principale è l'attivazione di certe proteasi che scindono i legami proteici: le CASPASI(proteasi cisteiniche in numero di 14), tagliano un sito a valle dell'acido aspartico; in seguito entrano in gioco altre proteine: le TRANSGLUTAMINASI, determinano l'addensamento che si ripercuote nel fenotipo cellulare: si ha la formazione di legami fra proteine diverse che normalmente non si legano(LEGAMI CROCIATI).

Si attivano, dopo le CASPASI, le ENDONUCLEASI che tagliano il DNA in modo caratteristico a livello delle zone internucleosomiche, creando frammenti di 180-200 coppie di basi e/o multipli di esse, visualizzabili e caratterizzanti. Nell'elettroforesi il profilo caratteristico e non specifico delle cellule in apoptosi è detto LADDER: questo profilo non è esclusivo delle cellule apoptotiche, in quanto è possibile ritrovarlo anche nella necrosi, anche se risulta più frammentato. Apoptosi è visibile mediante un diagramma citoflorimetrico.

Alcuni stimoli sono diretti altri meno.

INNESCO: dovuto a vari stimoli fra cui le radiazioni o la mancanza dei fattori di crescita, la presenza di cellule nocive. Sulla cellula sono stati individuati i recettori di morte: FAS e TNF.

CONTROLLO(integrazione) E REGOLAZIONE

Coinvolge proteine inducenti od inibenti.

FASE EFFETTRICE: porta ala formazione dei corpi apoptotici, in cui alcuni stimoli innescano subito questa fase.

Se il danno è massivo p53 innesca l'apoptosi. Nel caso della morte dei linfociti T citotossici: l'enzima interagisce subito nella fase effettrice, con opportuni meccanismi di regolazione.]]]##*

CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE

Le cellule apoptotiche solitamente mostrano una serie di particolari modificazioni biochimiche che sono alla base delle alterazioni strutturali descritte. Alcune di queste caratteristiche si possono osservare anche nelle cellule necrotiche, ma altre sono più specifiche.

1.                  TAGLIO DELLE PROTEINE

Una caratteristica specifica dell'apoptosi, è l' idrolisi proteica che coinvolge l'attivazione di alcuni membri della famiglia delle proteasi cisteiniche recentemente scoperti e chiamate CASPASI. Il taglio della matrice nucleare e delle proteine del citoscheletro da parte delle caspasi, è alla base delle caratteristiche alterazioni strutturali del nucleo e del citoplasma che si osservano nelle cellule apoptotiche. L'attività delle caspasi innesca anche le ENDONULEASI.

2.                FORMAZIONE DI LEGAMI CORCIATI TRA LE PROTEINE

La formazione di un grande numero di legami crociati mediante                          attivazione delle TRANSGLUTAMINASI converte le proteine citoplasmatiche in involucri raggrinziti legati covalentemente, che possono rompersi in corpi apoptotici.

3.                ROTTURA DEL DNA

Le cellule apoptotiche mostrano una modalità caratteristica di rottura del DNA in frammenti di 50-300 kb. A ciò segue il taglio del DNA a livello intenucleosomiale in frammenti multipli di 180-200 paia di basi ad opera di ENDONUCLEASI Ca++ e Mg++ dipendenti. I frammenti sono visibili in elettroforesi su gel di agarosio come una scala(ladder) di DNA. Inoltre, l'attività endonucleasica costituisce la base per identificare la morte cellulare mediante metodiche citochimiche che riconoscono la rottura a doppia elica del DNA.

 Comunque, la rottura del DNA a livello intenucleosomiale non è specifica dell'apoptosi. Soprattutto la striscia visibile sul gel dovuta a frammentazione del DNA e ritenuta indicativa di necrosi, può semplicemente essere la fase finale di un processo autolitico, mentre tipici aspetti a scala possono essere anche osservati in cellule necrotiche.

4.                RICOGNIZIONE FAGOCITARIA

Le cellule apoptotiche esprimono FOSFATIDILSERINA  a livello dello strato esterno della membrana plasmatica, poiché questo fosfolipide è scivolato al di fuori dello strato interno. In alcuni tipi di apoptosi viene espressa anche la TROMBOSPONDINA, una glicoproteina adesiva. Queste alterazioni permettono il riconoscimento precoce delle cellule morte da parte dei macrofagi  e delle cellule vicine e consentono la fagocitosi, senza il rilascio di componenti cellulari ad azione pro infiammatoria. In questa maniera la risposta apoptotica elimina le cellule con compromissione minima del tessuto circostante.

 MECCANISMI

Considerando le condizioni in cui si verifica apoptosi elencate sopra, si può dedurre che l'apoptosi può essere attivata da una serie di segnali. Questi vanno dalla mancanza di un ormone di crescita, all'interazione di un ligando col rispettivo recettore, fino a specifici agenti lesivi.

Inoltre, esiste una relazione coordinata, ma spesso inversa, fra crescita cellulare ed apoptosi. Infatti essa è importante nel regolare la densità di una popolazione cellulare normale, e la soppressione della morte cellulare apoptotica è determinate nella crescita neoplastica. Per questi motivi, i meccanismo che stanno alla base sono soggetti di intensi studi. Osservazioni sul nematode cenorarhabditis elegans, il cui sviluppo evolve secondo modalità molto riproducibili di crescita cellulare seguita da morte cellulare, hanno enormemente aumentato la conoscenza dei meccanismo coinvolti. Hanno permesso l'identificazione di geni specifici e dei loro omologhi nei mammiferi che possono sia iniziare sia inibire la morte cellulare.

L'apoptosi è l'evento finale di una cascata di eventi molecolari dipendenti da energia, iniziata da stimoli specifici. l'apoptosi consiste di quattro componenti distinte ma sovrapposte.

·                    SEGNALI DI INIZIO che attivano l'apoptosi

·                    CONTROLLO ED INTEGRAZIONE, in cui molecole regolatrici ad attività positiva e negativa, inibiscono, stimolano o prevengono l'apoptosi e quindi ne determinano l'esito

·                    FASE EFFETTRICE COMUNE che consiste nell'attuarsi della morte programmata, ed è effettuata in larga misura dalla famiglia delle proteasi caspasiche

·                    RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE mediante fagocitosi

SEGNALI

Gli stimoli apoptotici generano segnali che sono trasmessi attraverso la membrana cellulare a molecole regolatrici intracellulare o sono direttamente indirizzati a molecole bersaglio presenti all'interno della cellula.

I segnali transmembrana  possono essere determinanti negativi o positivi di apoptosi. Per esempio, alcuni ormoni, fattori di crescita o citochine generano cascate di trasduzione del segnale che sopprimono i programmi di morte preesistenti e sono quindi normali stimoli di sopravvivenza. Al contrario, l'assenza di alcuni di questi fattori  elimina la soppressione di programmi di morte e quindi innesca l'apoptosi. Altri regolatori positivi di apoptosi a livello della membrana plasmatica sono le interazioni ligando-recettore i cui segnali attirano la morte programmata.

I più importanti esempi di questo gruppo sono rappresentati dalle "vie della morte". Tali vie sono attivati dal legame dei ligandi appropriati con i recettori di membrana appartenenti alla superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale(TNFR). Fattori morfogenetici, fattori di crescita e di differenziamento coinvolti nello sviluppo dell'embrione possono agire sia come regolatori positivi che negativi.

Anche segnali intracellulari possono causare apoptosi. Esempi di questo genere comprendono il legame di glucocorticoidi ai loro recettori nucleari, agenti chimico fisici come il calore, le radiazioni xenobiotici, l'ipossia e le infezioni virali.

FASE DI CONTROLLO E INTEGRAZIONE

Questa fase è attenuata da specifiche proteine che collegano i segnali di morte al programma esecutivo. Queste proteine sono importanti perché la loro azione può indurre la cellula ad intraprendere irreversibilemnte il programma apoptotico o l'aborto dei segnali potenzialmente letali. Le proteine coinvolte in questa regolazione hanno significato clinico: determinano la vita o la morte delle popolazioni cellulari coinvolte in importanti processi biologici e possono quindi influenzare le fasi del processo patologico.

Questa fase si attua comunemente secondo due schemi non mutuamente esclusivi. Il primo coinvolge la trasmissione diretta del segnale al meccanismo di esecuzione attraverso specifiche PROTEINE ADATTATRICI, come nel modello Fas-ligando del Fas o nell'uccisione dei linfociti T citotossici. Il secondo coinvolge i membri della famiglia delle proteine Bcl-2 che giocano un ruolo fondamentale nella regolazione dell'apoptosi, modulando la funzione mitocondriale. Come detto in precedenza gli agonisti della morte cellulare possono generare segnali che colpiscono i mitocondri in due maniere:

·                             I segnali apoptotici determinano transizione di permeabilità mitocondriale. La formazione di pori nella membrana mitocondriale interna provoca riduzione del potenziale di membrana e rigonfiamento mitocondriale.

·                             I segnali possono anche causare aumento della permeabilità mitocondriale esterna, rilasciando un fattore di innesco dell'apoptosi, il citocromo c, che passa dai mitocondri al citosol. Il citocromo c è localizzato tra la membrana mitocondriale interna e quella esterna ed è una componente integrale ma solubile della catena respiratoria. Il rilascio del citocromo c precede le modificazioni morfologiche dell'apoptosi, a dimostrazione del fatto che si verifica precocemente, in accordo con l'ipotesi di una sua funzione regolatoria.

Diverse proteine regolano questi eventi di permeabilità mitocondriale, ma le più importanti sono i membri della famiglia Bcl-2, coinvolte in un importante modalità di insorgenza del cancro. Bcl-2, omologo del gene antiapoptotico Ced-9 del C. elegans nei mammiferi, è situato nella membrana mitocondriale esterna, nel reticolo endoplasmatico e nella membrana nucleare. La sua funzione è regolata da altri membri della famiglia. Mediante legame selettivo a Bcl-2 questi possono alterare la l'attività di Bcl-2 e promuovere l'apoptosi o inibire il processo.

Bcl-2 sopprime l'apoptosi in due modi: direttamente, agendo sui mitocondri per prevenire l'aumento di permeabilità e indirettamente mediante l'interazione con altre proteine. Si ritiene che la permeabilità mitocondriale sia condizionata dal rapporto fra membri pro e anti apoptotici della famiglia Bcl-2 presenti sulle membrane.

In alcune cellule Bcl-2 può anche sopprimere l'apoptosi agendo come proteina d'attacco, legando proteine del citosol e sequestrandole sulla membrana mitocondriale. Il legame con proteine può modulare la funzione stessa di Bcl-2 o far si che le proteine sequestrate interagiscano con altre proteine. Di particolare rilievo è il FATTORE PRO-APOPTOTICO DI ATTIVAZIONE DELLE PROTEASI(APAF-1). Questa proteina si associa anche alle forme inattive di particolari caspasi di inizio così chiamate per distinguerle dalle caspasi effettrici. Si è supposto che quando il citocromo c viene liberato dai mitocondri dai segnali di morte, si leghi ad APAF-1 e lo attivi, innescando una caspasi di inizio e mettendo in moto gli eventi proteolitici che uccidono la cellula. In questo scenario, il legame Bcl-2 - Apaf-1 protegge dall'apoptosi perché sequestra Apaf-1 e inibisce la sua funzione di catalizzatore dell'attivazione della caspasi, anche se il citocromo c è uscito dai mitocondri.

I meccanismi di azione anti apoptotica di Bcl-2 non sono mutamente esclusivi. Altre importanti proteine sono coinvolte nella regolazione apoptotica. Questa comprendono la proteina p53 e omologhi di mammifero di inibitori virali di particolari proteasi.

LA FASE EFFETTRICE.

Questa è la fase finale dell'apoptosi, una cascata proteolitica, verso la quale converge una pletora di segnali eterogenei e meccanismi di regolazione. Pur con alcune differenze, essa mostra aspetti comuni generalmente applicabile a tutte le forme di apoptosi. Le proteasi che innescano e mediano la fase effettrice sono altamente conservate nell'evoluzione e appartengono alla famiglia delle caspasi. Il termine caspasi è basato sulle due proprietà catalitiche di questa famiglia di enzimi: la "c" riflette la presenza di cisterna nel sito attivo e "aspasi" si riferisce alla loro capacita specifica di tagliare dopo residui di acido aspartico. La famiglia delle caspasi, che ora comprende più di dieci componenti, può essere funzionalmente divisa in due gruppi: caspasi di inizio ed effettrici a seconda dell'ordine in cui vengono attivate prima della morte cellulare finale. Le caspasi di inizio comprendono le caspasi 9 che si lega ad Apaf-1 e la caspasi 8 che è attivata dall' interazione Fas-ligando del Fas. Come molte altre proteasi, le caspasi esistono sotto forma di zimogeno e devono essere attivate da un taglio proteolitico perché l'apoptosi possa iniziare. Il loro sito specifico di taglio può essere idrolizzato non solo da altre caspasi ma anche in maniera autocatalitica. Dopo che una caspasi di inizio è stata innescata, il programma di morte cellulare procede mediante rapide e sequenziali attivazioni enzimatiche. Le caspasi effettrici distruggono il citoscheletro tagliando le proteine sia del citoscheletro che della matrice nucleare. Tra i bersagli delle caspasi nel nucleo vi sono proteine coinvolte nella trascrizione, nella duplicazione e nella riparazione del DNA. In particolare, l'attivazione della caspasi 3 attiva una DNasi citoplasmatica (CAD) scindendo un inibitore dell'enzima. Ciò da origine al caratteristico taglio intenucleosomiale del DNA.

RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE

Le cellule apoptotiche e i loro frammenti presentano alla loro superficie molecole marcatrici che ne facilitano l'immediato riconoscimento da parte delle cellule vicine o dei fagociti consentendone la captazione e la degradazione. Il processo è così efficiente che le cellule morte scompaiono senza lasciare traccia e l'infiammazione è virtualmente assente.



15/03/05

DEPOSITI INTRACELLULARI

Sono accumuli di sostanze diverse celle cellule, come ad esempio LIPIDI E TRIGLICERIDI; questo tipo di deposito viene detto STEATOSI O DEGENERAGIONE GRASSA.

STEATOSI può essere dovuta anche ad accumuli diversi dai grassi e ciò crea diversi tipi di patologie pediatriche che colpiscono il SNC.

I trigliceridi si accumulano nel fegato in quanto è l'organo principale dove avviene il metabolismo grasso, ma anche nel cuore e nei muscoli. Si manifesta con un aumento delle dimensioni dell'organo(fegato) ed una modificazione nell'aspetto che lo fa apparire lucido(EPATOMEGALLIA).

Si accumulano i trigliceridi all'interno  degli epatociti e viene diagnosticata mediante ecografia o biopsia. Questa è una patologia importante perché risulta reversibile, anche se in molti casi essa non lo risulta, come nel caso della statosi da alcool che degenera in cirrosi.

Fegato è suddiviso in lobi e questi in lobuli esagonali con una vena (CENTROLOBULARE) da cui partono a raggiera cordoni di epatociti di forma cubica. La periferia dell'esagono non è ben visibile nel fegato normale, agli angoli ci sono strutture vascolari e dotti biliari detti SPAZI PORTALI. Il citoplasma risulta abbondante e si colora in rosa e il nucleo è spostato in periferia e si colora in blu. Nella steatosi il fegato appare con buchi lasciati dai trigliceridi, portati via dalla fissazione. I trigliceridi assunti con i lipidi vengono assorbiti a livello dell'intestino tenue, in questo luogo(negli ENTEROCITI) vengono portati e distribuiti tramite la linfa ed il sangue, ma devono essere solubilizzati da proteine(APOLIPOPROTEINE) a cui essi si legano. I CHILOMICRONI che risultano essere il complesso proteina e lipide, vengono trasportati tramite il circolo portale, al fegato. Qua vengono metabolizzati e subiscono la b ossidazione con supporto di O2 quindi il trigliceridi si scinde in GLICEROLO , ACIDO GRASSO libero, originando CORPI CHETONICI catturati dal ciclo di Krebs, e CO2. Il soprannumero di trigliceridi viene smaltito tramite riassemblamento di glicerolo e acido grasso mediante sintesi proteica; il tutto viene esportato.

Le lipoproteine in uscita sono denominate VLDL, trigliceridi persi durante il circolo accumulano sempre più colesterolo e sono dette LDL le quali,però, cedono colesterolo ai tessuti, altre proteine, dette HDL, tirano via colesterolo dai vasi sanguigni e lo portano al fegato. I trigliceridi assunti in parte vanno al tessuto adiposo sottoforma di acidi grassi liberi legati all'albumina, componente preponderante del plasma (piccola ed abbondante), qui vengono riesterificati e riformano i trigliceridi che a loro volta si depositano nelle cellule adipose; attraverso le LIPASI vengono richiamati gli acidi grassi staccati dallo scheletro di glicerolo dagli enzimi contrainsulinici: ADRENALINA, NORADRENALINA, CORTISOLO, ACTH(secreto dall'ipofisi; regola la secrezione del cortisolo);GLUCAGONE(secreto dalla cellule a pancreatiche); GH(ormone somatotropo; ormone della crescita). L'ormone che invece blocca le lipasi e stimola l'accumulo è l'INSULINA: nel diabetico prevale, dunque, la lipasi.

Tutti gli acidi grassi per esterificazione danno trigliceridi, l'ossidazione avviene solo in presenza di O2. l'accumulo di trigliceridi avviene se la dieta è ricca di grassi, quando la presenza di lipasi è eccessiva, quando l'ossidazione non funziona per carenza di ossigeno(ipossia e anemia grave), quando la sintesi proteica è carente mediante una dieta squilibrata in proteine e l'uso di farmaci inibenti.

Le VLDL vengono montate nel REL, se REL è inefficiente si ha STEATOSI.

MECCANISMI DI DANNO DELLE MEMBRANE

Il meglio conosciuto è la GENERAZIONE DI RADICALI LIBERI, che tra le altre cose porta alla disgregazione delle membrane plasmatiche.

I radicali sono una specie chimica con un elettrone spaiato nell'ultimo livello pertanto risultano estremamente instabili e reattivi. La genesi è fondamentale perché altera le strutture lipidiche, proteiche e nucleotidiche. I più dannosi sono quelli di O2. Si formano anche nel fegato e sono tra le principali cause della steatosi epatica.

Il metabolismo alcolico avviene nei MICROSOMI(membrane del reticolo) ad opera del sistema ossidativo degli stessi detto MEOS.

MEOS ossida anche i farmaci, gli agenti tossici e le sostanze cancerogene. Questo meccanismo funziona grazie ad un CITOCROMO: il CP450. Nella maggior parte dei casi l'ossidazione blocca l'azione tossica, ma in altri genera sostanze radicaliche ancora più tossiche: l'ossidazione dell'etano crea l'acetaldeide che è un radicale che impedisce il montaggio delle VLDL.

29/03/05

DANNO CELLULARE

REVERSIBILE

IRREVERSIBILE

NECROSI

Questo tipo di danno può essere causato da agenti chimici o da ipossia.

La cellula che va incontro a questi tipo di danno risulta:

RIGONFIATA: rigonfiamento si riflette anche sul reticolo endoplasmatico, sui mitocondri e sul nucleo. Il reticolo endoplasmatico presenta anche distacco di ribosomi;

FORMAZIONI DI ESTROFLESSIONI(BLEBS) simili a bolle.

In questo frangente il danno risulta evidente ma è ancora reversibile, ma può evolvere in maniera diversa dall'apoptosi perché nell'apoptosi la cellula non si rigonfia ma diminuisce di volume e gli organelli rimangono inalterati poiché vengono incorporati ed espulsi dalla cellula, rimanendo comunque integri.

Anche il nucleo durante l'apoptosi si  riduce di volume. Col passare del tempo si accentuano questi aspetti: il rigonfiamento farà dunque risultare il nucleo fortemente alterato; può persino condensarsi e risultare basofilo (PICNOSI) oppure può frammentarsi (CARIORESSI) o andare incontro a CARIOLISI (cromatina si frammenta).

MECCANISMI BIOCHIMICI GENERALI

1.                  DEPLEZIONE DI ATP

2.                PERDITA INTEGRITA' E DIFETTI NELLA PERMEABILITA' DI MEMBRANA

3.                CALCIO INTRACELLULARE E PERDITA DELL'OMEOSTASI DEL CALCIO

4.                GENESI E DANNO DA RADICALI LIBERI DERIVATI DA O2

5.                DANNO MITOCONDRIALE IRREVERSIBILE

1)

Avviene più o meno in tutti gli eventi di danno ma si comprende meglio nell'ischemia: i mitocondri non producono più ATP, molti elementi tossici chimici agiscono sul mitocondrio alterandone la funzione ossidativa pertanto aumenta la glicolisi anaerobia che però produce meno ATP  e il piruvato viene convertito ad acido lattico che, essendo un acido, fa diminuire il pH intracellulare, perdendo l'omeostasi idrogenionica innescando un aumento nel consumo dei depositi di glicogeno. Si ha inoltre una diminuzione della funzionalità od un arresto completo delle pompe Na+/K+ e una conseguente alterazione degli equilibri cellulari.

Esternamente alla cellula: [K+]=3-5 mM; [Na+]=140 mM; [Cl-]=100-130mM; [Ca+]=5-10mM; internamente:[K+]=130-150mM; [Na+]=20mM; [Cl-]=10-50mM; [Ca+]=0,1microM.

La pompa sodio potassio ATPasi mantiene questo livello facendo uscire K ed entrare Na.

Per quanto riguarda la permeabilità si può dire che: per il potassio è media, bassa per il sodio e molto bassa per il calcio.

Visto ciò possiamo dire che esce il potassio dalla cellula caricando negativamente la membrana generando una differenza di potenziale fino ad un certo valore al quale K non esce più.

La pompa non genera il potenziale, generato invece dal dislivello di cariche, ma solo un dislivello di concentrazione allora si ha un valore di potenziale, posseduto da tutte le cellule: nel neurone è pari a -90mV, nella cellula proliferante è pari a -20mV. Sotto i 20 mV si innesca il processo di danno poiché si aprono i canali calcio dipendenti, pertanto il calcio inizia ad entrare depolarizzando ulteriormente la membrana. Pompa senza ATP non funziona (famacoligacamente la pompa viene bloccata dal farmaco OUABAINA). Quando la pompa è bloccata sodio entra per gradiente e potassio esce sempre per gradiente fino al raggiungimento di un equilibrio. Anche il cloro entra assieme al sodio in quantità maggiore. Probabilmente il cloro trascina con se una maggiore quantità di sodio pertanto entra cloruro di sodio con carico d'acqua generando così un aumento netto dei soluti i quali richiamano anch'essi acqua; questo è il motivo del rigonfiamento e della formazione di blebs.

Il fosfato ad alta energia, l'ATP, è richiesto in numerosi processi sintetici e degradativi all'interno della cellula. Questi comprendono il trasporto di membrana, la sintesi proteica, la litogenesi e le reazioni di deacilazione-riacilazione necessarie per il ricambio dei fosfolipidi. L'ATP è prodotta mediante due vie: la principale, nelle cellule di mammifero, è la FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA dell'ADP, una reazione che da origine a riduzione di ossigeno mediante il sistema di trasporto degli elettroni a livello mitocondriale. La seconda via è la via della GLICOLISI, che può generare ATP in assenza di ossigeno usando il glucosio che deriva sia dai fluidi corporei che dall'idrolisi del glicogeno. Di conseguenza i tessuti con elevata capacità gli colitica sono avvantaggiati quando il livello di ATP diminuisce a causa di un inibizione del metabolismo ossidativo in seguito a danno. LA DEPLEZIONE DI ATP E LA DIMINUITA SINTESI DI ATP SPNO CONSEGUENZE COMUNI DEL DANNO ISCHEMICO E TOSSICO.

3)

Sono presenti pompe calcio che tendono ad estrudere ioni calcio dalla cellula. In realtà sono le alterazioni di membrana che disgregano i fosfolipidi. L'aumento del calcio libero attiva diversi enzimi cellulari fra cui ATPasi, fosfolipasi, proteasi ed endonucleasi che attaccano la cromatina.

Le proteasi alterano il citoscheletro creando le bolle.

Il calcio libero nel citosol è mantenuto ad una concentrazione estremamente bassa se confrontato ai livelli extracellulari. La maggior parte del calcio è sequestrata all'interno dei mitocondri e del reticolo endoplasmatico. Questi gradienti sono modulati da ATPasi associate alla membrana, dipendenti da calcio e magnesio ed energia. L'ischemia e particolari tossine possono provocare un precoce incremento nella concentrazione di calcio nel citosol, grazie all'entrata di ioni calcio dai mitocondri e dal reticolo endoplasmatico. Incrementi notevoli di ioni calcio cellulare possono derivare da aumenti non specifici della permeabilità di membrana. L'aumento di ioni calcio a sua volta attiva numerosi enzimi, potenzialmente dannosi per la cellula. Tra questi sono comprese fosfolipasi(promuovono danno alle membrana), proteasi(che distruggono sia le proteine di membrana sia quelle del citoscheletro), ATPasi(innescano così la deplezione di ATP) ed endonucleasi(che sono legate alla frammentazione della cromatina). Il danno cellulare dà luogo ad un aumento del calcio intracellulare e questo provoca effetti dannosi, compresa la morte della cellula. Tutta via la perdita dell'omeostasi del calcio non è necessariamente un evento precoce del danno cellulare irreversibile.

2)e4)

I radicali liberi sono instabili ed estremamente reattivi per compensare l'elettrone spaiato nell'ultimo livello. I più importanti sono  quelli dell'ossigeno perché si generano continuamente e vanno contenuti; sono gli agenti effettori del danno e causati anche dal danno ischemica. Sono: O2-, H2O2 e OH., il più comune di tutti è il primo e può essere facilmente convertibile negli altri due.

Viene prodotto dai mitocondri dal meccanismo di P450, dal meccanismo NADPH ossidasi. Questo meccanismo è presente sulle cellule fagocitarie: i fagociti(macrofagi e granulociti) e attraverso O2- fagocitano a seguito di DISMUTAZIONE operata da SOD e genera acqua ossigenata, radicale meno aggressivo quindi convertita in acqua dalle CATALASI, pertanto SOD e CATALASI fungono da sistemi tampone. H2O2 in presenza di ferro genera OH.(reazione di FENTON); esistono sistemi che chelando il ferro bloccano la reazione. OH. per  ossidazione lipidica, attacca le proteine solforate(a livello dei ponti disolfuro, il target: quelle del citoscheletro), attacca il DNA, disgregando la cromatina e altera le singole basi del DNA.

La produzione massiccia e la mancanza di tamponi spiega la perdita di omeostasi del calcio: QUESTO FATTO SEGNA IL PASSAGGIO AL DANNO IRREVERSIBILE, Poiché la membrana e il citoscheletro sono fortemente alterate. Il danno irreversibile è detto NECROSI.

La necrosi da un segno evidente di se in tutto l'organismo con la RISPOSTA INFIAMMATORIA: organismo si rende conto che le cellule muoiono perché arrivano segnali di dolore chiari perché si liberano enzimi dal tessuto necrotico(LDH e CPK). Nel danno ischemico il momento di passaggio fra danno reversibile e irreversibile è la riperfusione del tessuto, pertanto sia ha anche danno da riperfusione di tessuto, mediato dai radicali dell'ossigeno.

La riperfusione è la creazione di circoli sanguigni secondari per riportare sangue al tessuto. Il sangue che arriva libera gli enzimi che generano i radicali, quindi è nella riperfusione che si crea il danno. Quando c'è dolore il danno non risulta presente. L'infarto si innesca per necrosi coagulativa dopo attacco ischemico.

Le cellule producono energia riducendo l'ossigeno libero ad acqua. Durante questo processo, vengono prodotte piccole quantità di forme reattive, parzialmente ridotte, dell0ssigeno come inevitabili prodotti collaterali della respirazione mitocondriale. Alcune di queste sono radicali liberi che possono danneggiare i lipidi, le proteine, gli acidi nucleici.

Le cellule hanno dei sistemi di difesa per prevenire il danno causato da questi prodotti, uno squilibrio fra i sistemi di produzione ed eliminazione dei radicali liberi dà origine a danno ossidativo, una condizione che è stata associata al danno cellulare che si verifica in molte condizioni patologiche.. la perdita precoce della permeabilità selettiva, che porta alla fine ad un danno di membrana conclamato, è una caratteristica saliente di tutte le forme di danno cellulare. Questi effetti possono essere il risultato di una serie di eventi che coinvolgono la deplezione di ATP e l'attivazione di fosfolipasi modulate dal calcio,. Questo tipo di danno può colpire i mitocondri, la membrana plasmatica ed altre membrane cellulari. La membrana plasmatica, comunque, può anche essere danneggiata direttamente da particolari tossine batteriche, da proteine virali, da componenti litiche del complemento, da prodotti dei linfociti e da numerosi agenti chimici e fisici.

5)

Per la sopravvivenza a lungo termine, le cellule di mammifero dipendono obbligatoriamente da un metabolismo ossidativo indipendentemente dalla loro capacità gli colitica. Di conseguenza un danno irreparabile ai mitocondri porterà a morte la cellula. Direttamente io indirettamente i mitocondri sono importanti bersagli per tutti i stimoli lesivi, compresa l'ipossia e le tossine. Possono venire danneggiati dall'aumento del calcio  citosolico, dallo stress ossidativo, dalla degradazione dei fosfolipidi  attraverso le vie della fosfolipasi A2 e della sfingomielina, dai prodotti derivati dalla degradazione lipidica, degli acidi grassi liberi e del ceramide. Il danno si esprime comunemente nella formazione di un canale ad alta conducibilità, a livello della membrana mitocondriale interna.

 Inizialmente reversibili, questi pori non selettivi divengono permanenti se lo stimolo iniziale persiste, precludendo il mantenimento della forza proton-motrice, o potenziale di membrana. Poiché il mantenimento del potenziale è critico per la fosforilazione ossidativa mitocondriale, ne deriva che la transizione di permeabilità mitocondriale transitoria irreversibile è uno stadio di morte per la cellula. Il danno può essere associato a perdita del citocromo c nel citosol. Poiché il citocromo c è solubile ma anche un componente integrale della catena di trasporto degli elettroni e può innescare la morte per apoptosi nel citosol, questo evento patologico è verosimilmente ritenuto un elemento chiave nel determinare la morte cellulare.

O1/04/05

INFIAMMAZIONE(risposta immunitaria naturale)

·                                PROCESSO LOCALE(con ripercussioni generali)

·                                SI SVILUPPA NEI TESSUTI VIVENTI VASCOLARIZZATI

·                                COME REAZIONE AL DANNO

·                                CARATTERIZZATO DALLA MODIFICAZIONE DELLA STRUTTURA E FUNZIONE DEL SISTEMA CARDIOVASCOALRE

·                                TENDE AD ELIMIANRE L'AGENTE INVASIVO

·                                TENDE A RIPARARE IL DANNO SUBITO

Non è specifica(stereotipata); non dà memoria; risulta inevitabile il DANO TESSUTALE.

La risposta specifica non evoca danno, il danno si verifica solo in due situazioni: se la risposta risulta esagerata(IPERSENSIBILITA') e quando la risposta si rivolge al SELF(AUTOIMMUNITA').

CARATTERISTICHE

L'infiammazione è un processo locale che coinvolge tutto l'organismo, solo i tessuti vascolarizzati possono emettere questo tipo di risposta.

È caratterizzata da grosse modificazioni del microcircolo(parte terminale del circolo) a partire dalle arteriole e da tutte le strutture relative come, ad esempio, le cellule dei vasi(endotelio), le cellule muscolari lisce(arteriole), le cellule del sangue(globuli rossi, bianchi fra cui granulociti acidofili, basofili, neutrofili, linfociti e monociti) e le piastrine(citoplasma con membrana derivanti dai megacariociti)), le cellule del connettivo(mastociti, macrofagi e fibroblasti), la matrice extracellulare [(il connettivo che circonda i vasi, la membrana basale(collagene e laminina),il connettivo vero e proprio].

Non sempre l'infiammazione elimina l'agente dannoso e se avviene riparazione essa può portare alla RESTITUZIO AD INTEGRUM o ad esiti visibili(CICATRICI). L'ATEROSCLEROSI è una patologia che colpisce le arterie per cui il vaso risulta alterato internamente inquanto si formano delle PLACCHE simili a montagnole, se questa placca aumenta molto di volume sarà presente un rischio ischemico. Tempo fa si pensava che questa patologia fosse dovuta ad un dismetabolismo, oggi si è compreso che lo è solo in parte inquanto, poiché sono presenti queste placche, viene meno il trasporto dei trigliceridi tramite le LDL con conseguente infiammazione.

SEGNI CLINICI

·                                   ARROSSAMENTO(dilatazione vascolare provoca un iperemia nella sede infiammatoria)

·                                   TUMEFAZIONE(accumulo di fluido nell'interstizio a causa dell'aumentata permeabilità vascolare)

·                                   CALORE(incremento determinato dall'aumento del flusso ematico del gradiente termico tra le zone cutanee infiammate e quelle circostanti)

·                                   DOLORE(le sostane che lo evocano sono dette ALGOGENE)

·                                   PERDITA DELLA FUNZIONE(per le combinazioni dei suddetti effetti).

 La stimolazione e/o modificazione della sensibilità dei recettori del dolore per azione dei mediatori flogistici(CHININE e PGE2: PROSTAGLANDINE(bradichinina), generate dalla CICLOSSIGENASI(enzima inibito dall'aspirina) e la pressione generata dall'accumulo di liquido possono essere due fattori scatenanti il dolore.

Esistono anche stimoli sistemici, il più comune dei quali è la FEBBRE, riconducibili ad azione dei mediatori(CITOCHINE) che agiscono su particolari neuroni i quali controllano la temperatura. Questi mediatori arrivano all'ipotalamo e aumentano la sintesi locale di PROSTAGLANDINE, pertanto gli antidolorifici sono anche antipiretici(vedi TACHIPIRINA).

La membrana basale dei vasi contiene collagene di tipo IV e laminina. In alcune aree sono presenti anche delle cellule muscolari lisce che ne determinano il calibro.

I granulociti sono di tre tipi e possono dirsi anche polimorfonucleati(PLF).

I neutrofili sono protagonisti dell'infiammazione e sono PLF.

I monociti sono cellule circolanti, più grossi dei linfociti, e sono caratterizzati da un nucleo RETIFORME e si differenziano in macrofagi.

Linfociti e monociti sono accomunati dalla funzione fagocitaria e per tanto vengono detti FAGOCITI, talvolta anche i linfociti sono PLF ma per lo più sono mononucleati. Altre cellule importanti sono le piastrine, fondamentali per l'EMOSTASI..

Il MASTOCITA è una grossa cellula piena di granuli di istamina. Facilmente esso si altera e provoca lo SCHOK ANAFILATTICO facendo fuoriuscire questi granuli(DEGRANULAZIONE).

La matrice del connettivo è coinvolta nel processo infiammatorio perché raccoglie liquido e le cellule che fuoriescono dal vaso. Escono inoltre dal vaso anche i granulociti neutrofili e i monociti che per chemiotassi camminano nella matrice, attivati da mediatori chimici.

ANATOMIA DEL CIRCOLO(micro)

Si inizia dalle arteriole con diametro misurabile e dotate di manicotto di cellule muscolari. A livello delle arteriole si ha il maggior calo della pressione sanguigna, pertanto esse sono i vasi di resistenza e determinano la pressione diastolica. Nell'ipertensione questo tipo di pressione risulta aumentata.

Le arteriole nelle metarteriole in cui il manicotto è discontinuo, seguono i canali capillari privi di manicotto, dotati del solo endotelio e le venule.

In questo circolo esiste un capillare preferenziale dove fluisce il sangue ed una rete di capillari chiusi detti CAPILLARI VERI in cui il sangue non circola(rete non PERFUSA) perché al punto di giunzione fra canale preferenziale e capillare vero ci sono dei canali che funzionano da SFINTERE detti PRECAPILLARI, che tengono chiuso l'orifizio del capillare vero. Questi canali si aprono solo durante il processo infiammatorio, che, come prima tappa, ha  il rilasciamento delle cellule muscolari lisce compresi gli sifinteri. Compiendo questo processo il sangue circolerà in maggiore quantità nelle arteriole inquanto sono aumentate di diametro e si sono create più vie dove il sangue può circolare. Grazie all'apertura degli sfinteri.

Il volume di flusso si può calcolare mediante la seguente formula:

Q=∆Ppr4

8ηl

con:

Q= velocità di flusso

∆P= differenza pressione prima e dopo la riperfusione

r= raggio del vaso

l= lunghezza del vaso

η= viscosità

Se r aumenta, aumenta notevolmente il flusso ottenendo, come effetto, l'arrossamento. Il flusso rallenta dopo circa mezz'ora e torna o a valori normali o, in certi casi, sotto di essi.

5/04/05

Il processo infiammatorio provoca danno ai tessuti.

In questo processo sono coinvolti i vasi del circolo terminale con un aumento della quantità di sangue con conseguente vasodilatazione. Essa risulta legata al rilasciamento del muscolo liscio delle arteriole e a livello degli sfinteri. A causa di ciò il sangue fluirà anche nei capillari veri. La tumefazione è dovuta ad accumulo fluido, proveniente dal sangue nell'interstizio.

Il circolo terminale è aperto e dinamico , quindi è normale che ci siano degli scambi: fuoriescono acqua e piccoli soluti, questo scambio avviene a livello dell'estremità arteriolare, attraverso le cellule endoteliali passando in parte fra gli spazi e in parte per pinocitosi, fuoriuscendo dal sangue. Lo scambio non è univoco: il liquido rientra in circolo in circolo all'estremità venulare con i piccoli soluti provenienti dal catabolismo(es:glucosio). Tanto liquido esce e tanto ne rientra, quando ne esce di più si ha un accumulo nell'interstizio e sia l'EDEMA. Nell'infiammazione si ha edema detto infiammatorio. Nel peritoneo l'edema è detto ASCITE(accumulo di essudati che sia ha nelle persone denutrite e nei soggetti affetti da cirrosi epatica).

Nella pleura non è frequente e va distinto dalle pleuriti.

L'accumulo pertanto è detto solo edema se non c'è infiammazione.

Gli scambi di liquidi sono regolati da forze idrostatiche e colloido-osmotiche(forza esercitata dal sangue sulla parte vascolare di tipo meccanico che trattiene anche l'acqua).

Le forze idrostatiche sono all'interno del vaso e del tessuto e sono esercitate dal liquido interstiziale. Lo stesso accade per la forza colloido-osmotiche: sono dentro e fuori del vaso. Quando si valutano le forze si devono considerare tutte e quattro queste forze contemporaneamente e sono dette forze di STARLING e sono regolate dall'omonima legge.

Riassumendo queste quattro forze sono:

1.                  Pressione idrostatica plasmatica

2.                Pressione idrostatica interstiziale

3.                Pressione colloido-osmotica plasma

4.                Pressione colloido-osmotica interstiziale

1)

E' intravascolare.

Spinge fuori il sangue ed è circa uguale a 40mm/Hg.

2)

E' extravascolare.

Si opporrebbe alla idrostatica vascolare ma sperimentalmente è stato dimostrato che ha un valore negativo: cambia di direzione, quindi porta il liquido dal vaso all'interstizio. Ha un valore di circa -2,5mm/Hg

3)

E' intravascolare.

Tende a tenere a se l'acqua quindi risulta diretta dentro al vaso ed ha un valore di circa 25mm/Hg.

4)

da dentro a fuori il vaso, vale circa 25mm/Hg.

Possiamo affermare che ci sono tre forze che portano fuori il liquido dal vaso e solo una che lo porta dentro, quindi il liquido tende ad uscire a causa di questa prevalenza. Ciò è vero solo per l'estremità arteriolare del vaso. La pressione capillare è circa 30-40mm/Hg.

A livello capillare e venulare le cose cambiano perché c'è calo netto della pressione idrostatica, quindi scende da 30 a 10mm/Hg, mentre la pressione colloido-osmotica resta costante e prevalgono le così le forze che portano il liquido dentro al vaso.

Quindi il liquido esce dall'estremità arteriolare e rientra nell'estremità venulare. Ciò spiega la dinamicità del tessuto.

Fra i due processi non c'è equilibrio: non tutto il liquido uscito rientra perché le forze nette all'estremità venulare sono minori, però in condizioni normali non si ha lo stesso accumulo perché l'omeostasi è mantenuta dai vasi linfatici.

Nei linfonodi vengono convogliati gli antigeni dai vasi e in questa sede avviene la risposta immunitaria specifica.

CAPILLARI LINFATICI

Come tutti i vasi sono rivestiti da endotelio, ma le cellule endoteliali sono congiunte tra loro, ma solo i lembi si sovrappongono e sulla matrice sono presenti filamenti di collagene che le legano alla matrice e ne collegano le giunzioni fra le cellule endoteliali, facendo passare soluti più grossi. È sufficiente un aumento della matrice per stirare le fibre, ovvero è sufficiente un lieve accumulo di liquido per stimolare allargamento e stiramento.

Quando diminuisce la pressione interstiziale il flusso del liquido passa dall'interstizio al vaso linfatico  ed aumenta fino ad un certo punto .

Si deve mantenere lo scambio del liquido ed impedire il flusso. Il liquido in eccesso viene scaricato dai vasi che impediscono edema.

La forza colloido-osmotica è dovuta a ben determinate proteine plasmatiche (esse non generano solo pressione osmotica ma fondamentalmente sono trasportatori). Le più importanti sono:

·  ALBUMINA(si perde durante la cirrosi perché prodotta dal fegato e nell'insufficienza renale e si na la SINDROME NEFROSICA): ne va seguito il picco durante l'elettroforesi perché esso cala in caso di immunodeficienze e aumenta di poco durante l'infezione e molto durante le patologie neoplastiche. Esiste un tumore delle plasma cellule dell'età avanzata detto MIELOMA MULTIPLO e si manifesta con estrema produzione di immunoglobuline g (picco molto alto). Nel topo queste immunoglobuline vengono usate per produrre anticorpi monoclonali.

·  GLOBULINE(a1,a2, b,g). Vi sono molte proteine che aumentano durante il processo infiammatorio, oltre all'aumento di dolore e febbre. Vengono secrete dal fegato e sono dette di FASE ACUTA e in questo caso i globuli rossi sedimentano più velocemente perché sono aumentate le a2. Questo aumento si misura sperimentalmente mediante il calcolo della VES.

Un' altra proteina importante è il fibrinogeno, anche se presente in quantità esigua, poiché e da esso che si forma la fibrina, tappa finale della coagulazione. Inoltre è importante nell'informazione poiché esce dai vasi in un processo rilevante di infiammazione.

CONDIZIONI CHE SQUILIBRIANO LE FORZE E CREANO ACCUMULO.

·              L'accumulo si ha tutte le volte che aumenta la pressione idrostatica intravascolare;

·              quando il vaso si acclude a valle;

·              in tutte le situazioni in cui si accludono le venule o vengono compresse come ad esempio accadde nella cirrosi;

·               quando aumenta la velocità del flusso sanguigno(infiammazione,quando diminuisce la pressione colloido-osmotica plasmatica dovuta a perdita di albumina[insufficienza renale, cirrosi])

·              ipovitaminosi

·              occlusione dei capillari linfatici o dello stesso sistema(FIBROSI)

·              mastectomia(solo se comporta asportazione dei linfonodi circostanti: si crea così edema all'arto corrispondente).

Flusso aumentato è la causa di EDEMA e il relativo aumento del flusso è dovuto alla dilatazione vasale la quale a sua volta provoca il GONFIORE.

8/04/05

L'arrossamento è legato alla vasodilatazione delle arteriole e al rilasciamento degli sfinteri. L'aumento del diametro dei vasi porta all'aumento del flusso che porta, a sua volta, ad una maggior fuoriuscita del sangue dal vaso.

L'aumento della pressione arteriolare (ipertensione locale), la diminuzione della pressione osmotica, regolata dalla produzione di proteine plasmatiche, la cessazione di produzione di queste ultime(causa: insufficienza epatica e malnutrizione) portano alla formazione dell'edema; se le proteine plasmatiche vengono trattenute a  livello renale(causa:insufficienza renale-> nefrosi renale  che comporta il mancato drenaggio dei liquidi da parte del sistema linfatico)  si osserva lo stesso edema.

L'edema infiammatorio è diverso dall'edema che si ha con la sola fuoriuscita del liquido, TRASUDATO, mentre il liquido fuoriuscito col processo infiammatorio è detto ESSUDATO.

Se il liquido si raccoglie nella pleura, ad esempio, e si vuol capire se è o trasudato(nefrosi) o essudato(pleurite), si esegue un semplice test detto TEST DI RIVALTA:

·                                In un cilindro si diluisce acido acetico all1% in acqua, in questo liquido faccio gocciolare il prelievo e si possono avere due soluzioni: o il liquido riamane trasparente(reazione NEGATIVA->trasudato) oppure appare una nuvoletta che scende piano verso il fondo del cilindro(reazione positiva

   ->essudato).




Questa duplice risposta si ottiene inquanto i due liquidi hanno una diversa composizione(colore,pH, peso specifico, quantità di proteine, molte nell'essudato, poche nel trasudato, causano la positività nel test di Rivalta).

Quindi la maggiore differenza fra essudato e trasudato è la presenza di molte proteine plasmatiche nell'essudato. Il glucosio è sempre presente nel trasudato, assente o in tracce nell'essudato(metabolizzato per glicolisi anaerobia con formazione di acido lattico che fa abbassare il pH). Nell'essudato sono sempre presenti le cellule del sangue: granulociti usciti dal sangue. Sperimentalmente se si inietta un colorante e poi si irrita la pelle è possibile vedere che il colorante agisce(colora) la zona irritata. Si può dire, quindi, che quando si evoca l'infiammazione escono dal circolo particelle molecolari di peso notevole. L'uscita dal vaso di liquido e di proteine causa la concentrazione del sangue e conseguente addensamento dei globuli rossi pertanto aumenta la vasopermeabilità. La concentrazione dei globuli rossi è la prima causa della viscosità ematica (η è la concentrazione dei globuli rossi del sangue se aumenta Q diminuisce).

I liquidi e le proteine escono assieme ma i due distretti differenti: liquidi a livello delle arteriole(causa: aumento pressione idrostatica), le proteine a livello delle venule(causa: modificazione dell'epitelio a causa dell'emoconcentrazione, che avviene solo in questo distretto e causa la fuoriuscita del tracciante usato nell'esperimento suddetto). Le proteine escono perché aumenta la pressione osmotica extravascolare.

L'emoconcentrazione fa diminuire la velocità di flusso e pertanto si forma un tappo emostatico dove non dovrebbe formarsi(emostasi non fisiologica) generando,così, un TROMBO, che si svolge in TROMBOSI, che occlude il vaso causando ischemia. Questi trombi possono staccarsi e dare origine ad EMBOLO.

Si può affermare che i meccanismi trombotici sono tre:

1.      rallentamento/alterazione del flusso sanguigno

2.    alterazione della parete vascolare(ATEROSCLEROSI)

3.    alterazione della coaguabilità del sangue.

Un aumento di η che rallenta il flusso predispone all'aumento del rischio di trombosi. Il doping aumenta la concentrazione dei globuli rossi, rallentando il flusso, e provoca trombosi.

RICAPITOLANDO:

DILATAZIONE MUSCOLO e SFINTERIàVASODILATAZIONEàAUMENTO FLUSSOàAUMENTO PRESSIONE IDROSTATICA VASCOLAREàMAGGIORE FUORIUSCITA LIQUIDOàESSUDATO, l'essudato vero si ha per vasopermeabilizzazione venulare, causata dalla contrazione delle cellule endoteliali, che fa uscire le proteine e potenzia l'edema alterando le due pressioni colloido-osmotiche àEMOCONCENTRAZIONE àAUMENTO DELLA VISCOSITA', che rallenta il flusso,àGRANULOCITI NETROFILI ENTRANO IN CONTATTO CON L'ENDOTELIO, poi usciranno nell'interstizio. In genere essi viaggiano al centro del vaso, ma entrano in contatto con l'endotelio per via dell'emoconcentrazione. L'obiettivo ultimo è la fuoriuscita dei granulociti dal vaso e delle proteine plasmatiche difensive(ANTICORPI).

Quando si contrae l'epitelio venulare accade quanto riassunto prima.

La contrazione e gli altri processi sono mediati dai  MEDIATORI DELL'INFIAMMAZIONE(BRADICHININA E ISTAMINA).

L'istamina è molto importante e normalmente è contenuta in granuli dentro i MASTOCITI, facilmente eccitabili, basta poco per romperli e liberare l'istamina, anche un semplice trauma meccanico. Per dimostrare ciò si induce sperimentalmente la flogosi

generando la TRIADE DI LEWIS:

COMPRESSIONE DEI VASI

VASODILATAZIONE

EDEMA LOCALE.

Tutto ciò è dovuto alla rottura dei mastociti, inducibile anche con inoculo di istamina.

L'istamina può dare anche shock anafilattico se viene mediata da IgE. Essa induce anche la secrezione di HCl se recepita dai recettori H2. i recettori H1 sono presenti sulle cellule muscolari e sono bloccati dagli antistaminici.

12/04/05

I neutrofili devono uscire dal vaso, seguiti dai monociti.

Escono tramite un meccanismo attivo mediato da recettori e per azione di mediatori che modificano i recettori. Il processo di uscita è detto DIAPEDESI in fasi diverse:

·                                rotolamento

·                                attivazione dei neutrofili e dell'endotelio

·                                adesione.

I neutrofili passano tra due cellule endoteliali contratte e si muovono verso l'agente di danno, stimolati da agenti chimici perciò il movimento è detto CHEMIOTASSI.

La prima fase, già favorita dal rallentamento del flusso sanguigno causato dall'emoconcentrazione, inizia quando il neutrofilo si avvicina all'endotelio mediante richiamo esercitato dalle proprie SELECTINE: recettori costituiti da una catena di AA con corta zona transmembrana, una serie di domini simili ad EGF globulari. La porzione distale è un dominio LECTINICO(sostanze adesive che incollano i carboidrati ) quindi fanno aderire la cellula ai carboidrati presenti o su un'altra o sulla membrana, pertanto le selectine hanno come contrarecettore i carboidrati complessi presenti sulle membrane endoteliali. Si dividono in tre classi a seconda della lunghezza: L,P,E. L è costitutiva di tutti i leucociti; P ed E sono espresse sulle cellule endoteliali e non costitutive, vengono stimolate durante il processo provocando l'iperespressione. P è la prima a reagire perché già preformata e conservata in granuli all'interno delle cellule endoteliali. E non è preformata e deve essere codificata, solo dopo la codifica essa sarà iperespressa. Le selectine si legheranno, pertanto, ai carboidrati presenti sulla superficie del neutrofilo. Il neutrofilo ha ligando sull'endotelio; P ed E lo possiedono sul granulocita neutrofilo.

Il legame non è molto forte, ma consente il rotolamento e la stimolazione di P ed E manda un segnale dentro al neutrofilo in grado di attivare l'INTEGRINA(recettore). Essa è formata da due catene di AA eterodimeriche, sono presenti su tutte le cellule ed integrano la matrice extracellulare con il citoscheletro(creano fra di essi un legame). Sono una famiglia complessa e promiscua. Presenta una porzione citoplasmatica, una transmembrana e una intracitoplasmatico. La testa di alfa(una delle due catene) si lega alla testa dell'altra(beta), formando un sito di legame per le proteine della matrice extracellulare e possono anche funzionare da contrarecettore mediando il contatto cellula-cellula, legando altri recettori endoteliali per formare la superfamiglia LIKE EG, che comprende le immunoglobuline, caratterizzate dall'omonimo dominio che consiste in una sequenza di circa 100 AA, ripiegato perché si forma un ponte disolfuro intracatena, conferendo la caratteristica formula globulare.

A questa superfamiglia appartengono le CAM, di cui le I CAM sono i contrarecettori per le integrine e le V CAM e le N CAM, recettori neuronali per la matrice extracellulare.

Quindi: il rotolamento fa attivare le integrine le quali si legano alle I CAM presenti sull'endotelio del vaso. Il legame integrine-I CAM è molto forte. Le integrine riarrangiano anche il citoscheletro e il granulocito aderisce all'endotelio stendendosi e cambiando di forma. A seguito di questa distensione, il granulocito emette delle estroflessioni per entrare fra le cellule endoteliali e, grazie alle TE-CAM, esce completamente dal vaso si trova nella matrice extracellulare e si muove verso l'agente di danno che ha emesso segnale biochimico e lo trae a se mediante segnali chimici, innescando la fagocitosi consistente nelle seguenti fasi:

·  chemiotassi

·  attivazione(del neutrofilo)

·  riconoscimento

·  adesione(attacco all'agente estraneo).

Mediante la chemiotassi la cellula orienta movimento verso un gradiente chimico(si può testare la capacità chemiotattica delle cellule mediante la camera di BOYDEN). La migrazione prevede cicli ripetuti di protrusione e retrazione di estroflessioni citoplasmatiche dette LAMELLIPODI che aderiscono al substrato. In questo movimento sono importanti le integrine perché permettono protrusione e retrazione mandando segnali biochimici(tali sono la fosforilazione in residui di TYR da parte di FAK), attivando così le GTPasi monomeriche: proteine che trasformano GTP in GDP. Il movimento è regolato anche dal K+ (regola ingresso ed uscita di acqua) e da Ca2+: le zone cellulari da cui parte il movimento hanno una concentrazione di calcio molto più alta.

Fattori chemiotattici(inducenti) sono: FATTORI DEL COMPLEMENTO(C5a,C3a e C4a); LEUCOTRIENI(provenienti dal metabolismo dell'ACIDO ARACHIDONICO, legato ai fosfolipidi di membrana che genera anche le PROSTAGLANDINE mediante l'enzima CICLOSSIGENASI(bloccato dall'azione dell'aspirina)).

15/04/05

Le cellule epiteliali hanno capacità di risposta molto variabili e dirigono la diapedesi.

La chemiotassi fa si che il neutrofilo arrivi presso l'agente di danno ed inizi la fagocitosi non specifica mediante "colloquio" tra proteine dette OPSONINE, con un fenomeno detto OPSONIZZAZIONE. Sul microrganismo da fagocitare sono presenti le opsonine riconosciute dal neutrofilo. Esse sono: IgG e C3b; IgG è anche una parte del complemento, come anche C3b( il complemento è un complesso di circa 20 proteine plasmatiche che sono normalmente quiescenti , ma si attivano quando è presente un certo tipo di segnale. Il termine attivazione significa innesco di attività proteasica, quindi le proteine del complemento attaccano e tagliano le proteine in frammenti più piccoli: C3, ad esempio, quando è frammentata è identificabile con una lettera piccola,in questo caso b, accanto al numero: la lettera identifica il frammento più grosso. Il pezzo più grosso riamane attaccato al patogeno. Il processo di attivazione del complemento è a cascata:

C1àC2àC2bàC4àC4bàC3àC3b.

C1 stacca da C2 un frammento,C2a, che migra altrove, così come il C4a staccato da C4 e il C3a staccato da C3.)

Quando viene tagliato C3 si genera sia il fattore chemiotattico che l'opsonina. Il recettore per l'opsonina è un integrina.

La membrana del fagocita, dopo il riconoscimento, diventa molto flessibile ed emette due grosse estroflessioni che stringono e rinchiudono il patogeno in un vacuolo detto FAGOSOMA(dotato di membrana plasmatica). Sulla membrana plasmatica dei neutrofili è presente il complesso delle proteine NADPH- ossidasi: due sono sulla membrana plasmatica(CITOCROMI) ed altre sono citoplasmatiche e traslocano sui citocromi quando il fagocita si attiva. Questo ancoraggio fa funzionare il citocromo, che ossida, generando un elettrone, nadph citosolico, generato dalla via pentoso - fosfato, e trasloca l'elettrone sull'ossigeno generando il radicale superossido O2-. E da esso si generano gli altri radicali, distruggendo così il patogeno.

Se questo evento non è sufficiente: la MIELOPEROSSIDASI, presente nei granuli dei granulociti, permette la formazione di ipoclorito di sodio a partire da acqua ossigenata.

I radicali vengono poi riversati nella matrice extracellulare poiché NADPH è presente su tutte le membrane plasmatiche del granulocito, perché sia la matrice che lo spazio extracellulare sono considerati un fuori, causando così l'alterazione del tessuto.

I MEDIATORI

Derivano dal tessuto ed alterano il microcircolo, oppure possono derivare dal plasma. Quindi i mediatori sono di due categorie:

PREFORMATI e NEOFORMATI(sintetizzati ex novo).

I preformati sono rappresentati dall'ISTAMINA.

Gli ex novo sono rappresentati dai metaboliti dell'acido arachidonico e sono: le prostaglandine, i leucotrieni, p.a.f, le specie reattive dell'ossigeno, il monossido d'azoto e le citochine.

I mediatori plasmatici sono i derivati dalla coagulazione e dal complemento e sono i fattori chemiotattici e le opsonine.

Provengono dal fegato dove vengono sintetizzati.

L'istamina induce la vasodilatazione e la vasopermeabilizzazione, rilasciando le cellule muscolari lisce e contraendo quelle endoteliali. Essa contrae anche le cellule lisce dei bronchi e bronchioli dando lo spasmo(ASMA).

Il metabolismo dell'acido arachidonico avviene quando esso si stacca dai fosfolipidi di membrana ad opera della fosfolipasi 2. può essere metabolizzato secondo due vie: o mediato da CICLOSSIGENASI o da LIPOSSIGENASI.

Se mediato da ciclossigenasi:

genera tre molecole:PROSTACICLINE, PROSTACICLINE e TROMBOSSANO A2 . Le prostacicline sono un potente vasodilatatore, inibisce l'aggregazione piastrinica e diventa importante quando l'emostasi risulta esagerata come nel caso di TROMBOSI. Il trombossano ha un effetto opposto alle prostacicline: causa vasocostrizione ed aggregazione piastrinica quindi favorisce la trombosi. Tra le più potenti postraglandine si ricordano le PEG2: vasodilatatori e vasopermeabilizzatori(favoriscono la formazione dell'EDEMA) inoltre mediano la febbre ed il dolore e spiegano l'azione dei farmaci bloccanti un qualche tipo di enzima denominati FAN(Farmaci Antinfiammatori non Steroidei).

Sono prodotti da tutti i leucociti, dalle piastrine e dalle cellule epiteliali.

Se mediato da lipossigenasi:

genera HPETE, un buon vasodilatatore, ma molto instabile, da esso si generano i LUECOTRIENI(LC4: forte chemiotattico; LD4 ed LE4: forti vasopermeabilizzatori e mediatori dello S. ANAFILATTICO, contrattori del muscolo liscio bronchiale scatenati l'asma; si inattivano o con i farmaci BETA BLOCCANTI o con i CORTICOSTEROIDI(cortisone blocca la fosfolipasi)).

22/04/05

Esistono due tipi di linfociti: B(legano l'antigene alle immunoglobuline di membrana) che prendono il nome dalla borsa di Fabrizio nella quale avviene la produzione e la maturazione dei linfociti) e i T generati nel midollo osseo e maturati nel timo(gli Helper e i C riconoscono l'antigene con recettore di membrana detto TCR. I Tc sono diversi dai Th a causa della presenza di un altro recettore CD4 su Th, mentre i Tc possiedono un altro recettore detto CD8. Sono riconoscibili mediante lo sfruttamento della risposta immunitaria anticorpale. Questo tipo di risposte sono molto numerose: si possono usare anticorpi che si legano al tessuto e vedere la reazione( IMMUNOISTOCHIMICA), oppure si usa l'IMMUNOFLUORESCENZA(su tessuti o cellule singole), oppure anticorpi che hanno legati alla loro coda un fluorocromo(rodamina, o fluoresceina) e si osserva la cellula col microscopio a fluorescenza. Un'altra metodica è il test ELISA, usato per vedere se ci sono anticorpi circostanti nel siero determinando così il TITOLO ANTICORPALE. Un'altra metodica è la citofluorimetria, che si basa sulla fluorescenza degli anticorpi attaccati al fluorimetro: si viene a conoscenza del numero di cellule fluorescenti; con questa metodica si riconoscono CD4 e CD8.

Per i linfociti B il marcatore più usato è il C19, per i T è il CD3 mentre per differenziare Th da Tc si usa il CD4.

Th aiutano due categorie di cellule: i MACROFAGI e i LINFOCITI B. per compiere questo aiuto entrano in azione due sottopopolazioni: Th1 che attivano i macrofagi e Th2 che attivano i linfociti B. Tutti i Th sono CD4.

          TH1 sono diversi da Th2 per via delle citochine rilasciate:                polipeptidi di breve vita (già mediatori dell'infiammazione) sono il prodotto di secrezione che caratterizza tutti gli Helper ma ci sono citochine specifiche per Th1 e Th2. Th1 aiutano i macrofagi e secernono INTERFERONE g; Th2 aiutano i linfociti B e secernono INTELEUCHINA 4 e 5. Un'altra classe di linfociti T  sono i TCD8 CITOTOSSICI ed hanno il compito di distruggere la cellula mediante tossicità con due meccanismi: o secernendo PERFORINE o indicendo APOPTOSI(sia per via mitocondriale tramite la secrezione di granzimi sia per via recettoriale attivando il recettore FAS).

RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA

1.      RICONOSCIMENTO ANTIGENE

2.    PROLIFERAZIONE E DIFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI che hanno riconosciuto l'antigene

3.    FASE EFFETTRICE

 I linfociti B riconoscono l'antigene tramite le sue immunoglobuline, a seguito di questo riconoscimento essi diventano plasmacellule e in seguito secerneranno anticorpi.

Un linfocita riconosce e lega una specifica molecole detta antigene. Un antigene può essere una qualunque molecola purché sia estranea (NOT SELF), poiché la risposta immunitaria viene esercitata solo contro il NOT SELF; se la risposta avviene contro il SELF si ha una tipo di risposta detta AUTOIMMUNE.

I linfociti B riconoscono l'antigene con le Ig poste sulla loro membrana e riconoscono anche l'antigene intero posto in soluzione.

I linfociti T di qualunque classe non riconoscono macromolecole intere o che sono in soluzione a causa del loro TCR. Il TCR può solo riconoscere frammenti di antigene, in particolare peptidi che devono essere presentati tramite un altro recettore posto su altre cellule dette PRESENTANTI(APC). Il recettore che presenta l'antigene ai linfociti T è detto maggior complesso di istocompatibilità(MHC), il quale media anche i rigetti a trapianti.

Vi sono due classi di MHC: MHC di classe I e di classe II, diversi perché MHC I è capace di legare un CD8 e MHCII lega solo i Th, pertanto MHC I lega solo Tc.

Tutte le cellule nucleate esprimono MHC I pertanto possono essere considerate APC per i Tc; poche esprimono MHC II(macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B, cellule epiteliali del timo), allora solo queste cellule saranno APC per Th poiché inglobano sostanze dall'ambiente extracellulare. Tutti i peptidi legati a MHC II provengono dall'ambiente extracellulare. Chi possiede MHC I ha sempre MHC I.

Quando la cellula e infettata da virus diventa automaticamente APC per Lt, pertanto Lt sono fondamentali per le infezioni virali, anche se è il tipo di antigene che fa la differenza. Una buona risposta immunitaria è tale se c'è coinvolgimento degli Lt, solo però per antigeni proteici(ecco perché i vaccini sono quasi tutti proteici, mentre quelli non proteici devono essere assunti più volte).

Tutte le proteine not self possono essere antigeni, che rompendosi in peptidi, possono generare da 1011 a 1016 allora sorge spontaneo chiedersi come è possibile che nel nostro organismo esistano tante cellule specifiche per tutti questi antigeni?.

Inizialmente si pensava ad una modulazione di un unico recettore, quindi si dava per scontato che nell'organismo già ci fossero un numero sufficiente di recettori e ciò che avveniva al momento dell'incontro era una selezione del linfocita per il recettore giusto per quell'antigene(SELEZIONE CLONALE): durante lo sviluppo dei linfociti (nel midollo e nel timo) si generano numerosi linfociti ciascuno con un recettore diverso e specifico per tutti i possibili antigeni. Al momento dell'ingresso si supponeva ci fosse un incontro casuale fra antigene e il linfocita col recettore giusto e specifico per quell'antigene, poi vi era replicazione del linfocito con quello specifico recettore per quell'antigene.

Questa teoria, però, era improponibile perché sarebbero occorsi troppi geni per produrre questi linfociti(1936).

Negli anni '80 si dimostrò come era possibile avere molte immunoglobuline a partire da un unico locus genico. Tale teoria fu detta GOD, ovvero GENERARTION OF DIVERSITY.

03/05/05

LE IMMUNOGLOBULINE(la risposta specifica)

RISPOSTA UMORALE SPECIFICA

Le molecole chiave sono gli anticorpi , si tratta di una risposta immunitaria specifica mediata dalle immunoglobuline.

Le caratteristiche della risposta immunitaria specifica sono:

1.     SPECIFICITA'(per quell'antigene)

2.   DIVERSIFICAZIONE(basata sul fatto che per ogni antigene corrisponde una risposta diversa dall'altra)

3.   MEMORIA(quando un linfocita ha risposto si ricorda del primo incontro)

4.   SPECIALIZZAZIONE(ottimale per ogni antigene)

5.   AUTOLIMITAZIONE(dopo la risposta il sistema torna allo stato quiescente).

Si identificano tre fasi:

·        RICONOSCIMENTO

·        ATTIVAZIONE(determina due processi: ATTIVAZIONE e MIGRAZIONE)

·        FASE EFFETTRICE(allontanamento dell'antigene)

LA SELEZIONE CLONALE

Risulta essere la base delle prime due caratteristiche. Da una cellula vengono selezionati, a seguito di contatto, solo i linfociti specifici per quell'antigene. Il contatto determina l'amplificazione dei linfociti specifici. Dalla cellula progenitrice originano viari linfociti con opportuna specificità e ciascuno col suo recettore appropriato. Molti muoiono per apoptosi e solo quelli utili in quel momento amplificano e si maturano. Nell'immunità umorale il legame antigene-anticorpo rappresenta la fase di riconoscimento. A questa fase segue quella effettrice.

STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE

Sono molecole con scheletro proteico con aggiunta di zuccheri. Sono costituite da quattro catene uguali due a due (due pesanti e due leggere). Le catene possiedono un gruppo aminoterminale e uno carbossiterminale; la loro stabilità è data dai ponti S-S(disolfuro) e dalle interazioni idrofobiche. Sono presenti delle regioni variabili ( due più due e sono il sito d'attacco per l'antigene) e delle regioni costanti (uguali per tutti gli anticorpi). Inoltre è presente una regione mobile che rende flessibile l'anticorpo.

Gli anticorpi sono presenti sui linfociti B oppure possono essere secreti in relazione alla porzione C-terminale: se viene secreto è idrofobico altrimenti è idrofilico.

La PAPAINA,ad esempio, rompe l'anticorpo a livello della cerniera, in tre pezzi (2FAB e 1FC; le FAB legano gli antigeni; FC è responsabile della fase effettrice). La PEPSINA taglia FC originando due frammenti detti FAB2 i quali legano l'antigene con una forza di legame doppia rispetto a quella dei FAB separati ed un altro FC. Alle zone variabili corrispondono anche zone dette IPERVARIABILI: CDR1, CDR2 e CDR3 che determinano complementarietà. Esse sono formate da una catena di AA lunga circa 10 unità e sono affiancate da regioni con minore variabilità. La struttura tridimensionale del CDR riconosce l'antigene mediante tre strutture di forma variabile tra tasca, solco e globulo.

Esistono 5 classi di Ig che si differenziano funzionalmente in base al tipo di catena pesante (frammento FC, in particolare) detto ISOTIPO; esse sono IgA, IgM, IgD, IgE. IgG ed IgA possiedono 2 sottoclassi dette 4 e 2.

La struttura è, però, la stessa e differiscono solo per quanto riguarda la fase effettrice.

FUNZIONI

RICEZIONE TOSSINE: esse vengono rilasciate dai batteri, sono

                                      Tossiche e vengono riconosciute da specifici

                                       Recettori che le neutralizzano in posizione

                                       Extracellulare.

RICEZIONE BATTERI: gli anticorpi si legano all'antigene in specifiche

                                      Porzioni formando uno strato esterno dando così  

                                      Luogo all'OPSONIZZAZIONE, resa possibile

                                      Anche dall'azione del COMPLEMENTO.

Ad isotipi diversi corrispondono fasi effettrici diverse. L'isotipo più presente è IgG, con una maggiore capacità effettrice; le IgM attivano più efficacemente il complemento formando dei polimeri. Le IgA formano dimeri che si localizzano a livello epiteliale, mentre come monomeri sono localizzate fuori dai vasi. Le IgM possono formare pentameri o esameri aumentando la forza di legame con l'antigene, mediante il legame tra le catene J.

Le IgA danno luogo solo a dimeri mediante legame sempre con la catena J.

Durante la fase di riconoscimento le Ig sono legate alla membrana e funzionano come recettori. Le IgM e le IgD sono presenti anche sui linfociti immaturi ecco perché essi hanno minor affinità di legame.

Il contatto con lo specifico antigene determina l'attivazione del linfocito a cui segue l'amplificazione della specifica popolazione. Si ha, poi, la maturazione dello pacifico isotipo. Le Ig sono molto avide di antigene e la maturazione culmina con la secrezione a cui segue la comparsa ella memoria e quindi una specializzazione sempre più esasperata quindi da una risposta PRIMARIA si passa ad una risposta SECONDARIA molto più efficace. La risposta primaria si ha dopo qualche giorno di latenza. La secondaria è più efficace perché si è avuta maturazione clonale degli anticorpi.

6/05/05

COME SI ORIGINANO LE Ig.

La risposta immunitaria specifica è caratterizzata dalla capacità di rispondere ad una grande varietà di antigeni. Questa proprietà permette di rispondere a circa 103 epitopi diversi.

Tale varietà è essenziale per garantire la difesa contro le infezioni: si è evoluto infatti un meccanismo genetico complesso per generare la diversità detto RIARRANGIAMENTO GENICO. I geni per le Ig sono molto distanti fra loro, addirittura in cromosomi diversi e sono stai identificati mediante la tecnica del SOUTHERN BLOT. Esistono anche sonde per il riconoscimento dei frammenti C e V: nel paziente leucemico le sonde riconoscono lo stesso frammento quindi nei linfociti B si rileva un riarrangiamento non presente in un altro tipo di cellula quindi sia la catena H che quella L si vede che normalmente le porzioni che codificano V e C sono molto lontane fra loro; in più sono presenti altre porzioni che codificano altri frammenti di catena detti J. Nelle cellule queste porzioni sono lontane, ma per ricombinazione somatica si avvicinano eliminando le porzioni introniche. Ciò avviene per entrambe le catene e le regioni; per le catene pesanti sono necessari due riavvicinamenti. Quanto detto sin'ora riguarda la porzione V.

Tanti geni non codificano per una sola proteina, quindi ciò avviene per avere più variabilità. Scegliere se usare l'uno o l'altro tipo di H è dovuto da fenomeni di SPLICING. Vl ha solo una regione costante, mentre Vh ne ha tre (CH1,CH2,CH3). La presenza di un solo frammento non sarebbe sufficiente per generare la diversità.

Le catene leggere possono essere K o l e l'una esclude l'altra. Vi sono 40 segmenti per Vl , nessun frammento D e 4 o 5 frammenti J. Per Vh ci sono 65 frammenti V, 6 frammenti J e 27 frammenti D. da ciò si comprende che non esiste solo un gene che codifica le Ig. Ci sono molteplici combinazioni che generano la diversità. La ricombinazione avviene a livello di un unico cromosoma, ma i geni per le catene sono su cromosomi diversi e si ha maturazione nell'apparato di Golgi pertanto risulta evidente che le catene si originano da cromosomi diversi.

Ci devono essere delle sequenze che permettono la ricombinazione in siti precisi; perciò ci sono sempre dai 7 ai 9 nucleotidi che fiancheggiano i segmenti genici che codificano per le catene Vl e Vh di Ig.

La ricombinazione avviene per scissione della porzione che sta fra il frammento V e J, a livello degli eptameri, e, mediante azione della RICOMBIANSI, scindono ed appaiono le sequenze per far avvicinare V e J specifiche. Può accadere che gli eptameri siano in posizione sfavorevole allora si forma un ansa in cui non c'è scissione ma solo riarrangiamento.

Il riarrangiamento dei segmenti genici per le catene leggere avviene prima a carico del locus detto K. Per ogni riarrangiamento viene preso un singolo frammento. Esso può portare alla scelta di varie combinazioni fra V e J, ma solo uno formerà una Vl funzionale, gli altri verranno scartati. Questa diversificazione non è sufficiente, essa vale solo per le porzioni variabili, poiché nelle regioni ipervariabili vi è un fenomeno detto IPERMUTAZIONE SOMATICA che introduce una diversificazione nella catena V riarrangiata delle Ig ed è responsabile della maturazione dell'affinità anticorpale. Questo processo seleziona i cloni migliori. Ciò conferisce l'aumento della specificità della risposta secondaria.

Le IgM possono indurre direttamente o indirettamente l'opsonizzazione, attivando il sistema del complemento.

Le IgE possono indurre i mediatori della flogosi da parte delle cellule granulose basofile(mastociti). Sono coinvolte nelle reazioni allergiche e nelle infezioni da parassiti.

La coespresione di IgD e IgM è controllata da meccanismi di SPLICING alternativo a livello del trascritto di RNA e non mediante ricombinazione.

10/05/05

Se le Ig sono i recettori per gli antigeni dei linfociti B, i linfociti T funzionano con recettori e molecole diverse. Il loro recettore è una molecola transmembrana simile ad Ig, ma più corta ed è detta TCR, diversa anche  per quanto riguarda il funzionamento.

TCR ha due catene a e b e all'estremità N di queste catene c'è un dominio immunoglobulinico globulare detto VARIABILE, diverso nei diversi linfociti B. Questo dominio è seguito da uno COSTANTE  e sta attaccato alla membrana perché possiede una regione idrofobica che si inserisce nel doppio strato. Per la sua piccolezza non lega antigeni solubili (macromolecole in soluzione), ma TCR è più sofisticato perché gli antigeni gli devono essere presentati da un'altra cellula dotata di recettore. La molecola che presenta l'antigene al TCR fa parte del complesso MHC(maggior complesso di istocompatibilità).

I linfociti T riconoscono col loro TCR solo PEPTIDI lunghi 20-30 AA. Tutte le cellule che presentano peptidi sono dette APC; MHC è il recettore. Esistono due tipi di MHC:

MHC di CLASSE I: espressi da tutte le cellule NUCLEATE; esso non

                               Colloquia con tutti i T, ma è specifico per i T che

                               Esprimono il carattere CD8(linfociti T citotossici)

MHC di CLASSE II: espresso da particolari tipi di cellule:

                                MACROFAGI(tutti); CELLULE DENDRITICHE;

                                cellule EPITELIALI del TIMO; LINFOCITI B.

Qualunque cellula può indurre risposta mediata da Tc; quando cioè si attacca all'MHC un peptide NOT-SELF.

Il colloquio fra MHC I e TCR di Tc ha un ruolo fondamentale per le risposte virali, cioè questo meccanismo di attiva con i peptidi virali.

MHC II colloquia con TCR contemporaneamente legato ad un CD4(appartenente ai Th). L'antigene presentato da MHC II deriva dalla degradazione di proteine fagociatate e/o endocitate da APC esprimente MHC II.

Il linfocita B non ha la capacità di fagocitare, però lega proteine complesse grazie alle sue IgM plasmatiche che dopo il legame con la porzione variabile, fagocita l'antigene assieme alle IgM e il complesso entra nella cellula inglobato in vescicole e viene frammentato; i frammenti vengono caricati su MHC II espresso dal linfocita B; il linfocito B col peptide su MHC II lega TCR del Th. Anche le IgM viene caricata su MHC II, ma non incontrerà mai un TCR perché Th con TCR che può riconoscere IgM è stato mandato in apoptosi nel timo durante lo sviluppo(TOLLERANZA IMMUNITARIA).

La risposta completa porta alla memoria solo se c'è cooperazione fra T e B, in particolare fra Th2(CD4) e B.

Questa cooperazione avviene negli organi linfoidi di tipo secondario(linfonodi). Questi due classi sono localizzate anche in aree diverse. I linfociti B sono statici nei linfonodi mentre i T sono molto mobili.

Un T passa per lo stesso linfonodo anche 3/4 volte al giorno, passando dal sangue ai linfonodi e tramite i vasi linfatici passano da un linfonodo all'altro fino al dotto toracico che scarica nel circolo sanguigno. Ciò avviene perché gli antigeni si localizzano nei linfonodi e possono essere presentati anche da MHCII del linfocito B, sempre presente nel linfonodo. Il linfonodo è costituito da cellule piccole con un nucleo molto voluminoso, e pertanto diventeranno blu dopo opportuna colorazione. Alla periferia(zona paracorticale) sono presenti zone  più chiare dette follicoli in cui sono presenti i linfociti B e nella zona circostante vi sono i T. per avere comunicazione i B escono da questa zona e se arriva un T specifico per quel B si blocca perché è avvenuto il riconoscimento. B dentro al follicolo ha riconosciuto una proteina nel suo complesso, l'ha legata con le sue Ig; ha fatto endocitosi; ha spezzettato l'antigene caricandolo sul suo MHCII; quindi il linfocito B esce dal follicolo e può non trovare nessuno oppure un linfocito Th CD4 con un appropriato TCR capace di riconoscere il peptide su MHC II. Se B lega Th si ha una SINAPSI IMMUNOLOGICA.

Dopo il legame T si attiva e secerne citochine, piccole proteine dotate di molte funzioni: si legano ad un altro recettore cellulare per indurre l'attivazione genica.

Inoltre le citochine toccano B e lo attivano: esso, così, prolifera diventando una PLASMACELLULA che secerne classi diverse di Ig(SCAMBIO DI CLASSE) e diventa un B della MEMORIA.

Solo gli antigeni proteici inducono gli effetti suddetti. Gli altri tipi di antigeni non inducono collaborazione. Ciò spiega perché tutti i vaccini sono proteici.

13/05/05

ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI B E PRODUZIONE DI ANTICORPI.

Spesso l'innesco della risposta parte dal linfocito B che ha riconosciuto antigene accoppiato con IgD e IgM. Il complesso viene fagocitato frammentato (l'Ig non da risposta perché è considerata self) ed i pezzi vengono legato da MHC II (non ubiquitari) e così vengono esposti su B che migra nella zona corticale e presto incontrerà un T con un TCR specifico a porzioni variabili. L'esposizione su B viene effettuata nel linfonodo costituito da due porzioni. Le porzioni variabili di TCR sono complementari col peptide presentato su MHC II. Vi sarà colloquio(SINAPSI) che attiverà T e vi sarà, così, una over espressione di ligandi e citochine che stimolano il B e gli effettori generati genereranno la memoria.



La risposta anticorpale all'antigene proteico avviene in due fasi:

ACQUISIZIONE DELL'ANTIGENE:

dopo un certo periodo detto di LATENZA(circa 7gg) si assiste ad un incremento del titolo anticorpale(aumento di Ig nel siero, specifiche per quell'antigene) fino ad un picco nell'arco di circa 10 gg. Rapidamente, poi, il titolo scende. In genere le prime Ig prodotte sono di classe M. questa è la RISPOSTA PRIMARIA.

Se l'antigene inoculato è proteico(vaccino) vi sarà una seconda inoculazione che determina la RISPOSTA SECONDARIA:

·        RAPIDO AUMENTO DEL TITOLO

·        ASSENZA DI LATENZA

·        CONCENTRAZIONE DI IG NEL SIERO MOLTO ALTA

·        LENTO DECREMENTO DEL TITOLO

·        DOPO MOLTO TEMPO(ANCHE UN ANNO) IL TITOLO SARà SEMPRE MOLTO ALTO

·        PRODUZIONE DI IgG anziché IgM.

Le IgG sono molto più attive contro l'antigene, avendo più funzioni: neutralizzano, opsonizzano ed attivano il complemento perciò la risposta secondaria è molto più efficace.

È importante capire se una persona ha una certa malattia oppure un'altra: ad esempio la mononucleosi: il virus si impianta nelle tonsille inquanto infetta i linfociti B dando luogo ad una tonsillite membranosa, quasi senza febbre, ma procura stanchezza, inappetenza e tumefazione degli altri organi linfoidi. Siccome, però, è dubbia come diagnosi, si esegue una diagnosi sierologia determinando gli anticorpi specifici per il virus mediante un test denominato EBV e si vede se sono presenti IgM o IgG:

se EBV è positivo con presenza di IgM significa che è in corso una risposta primaria;

se EBV è positivo con presenza di IgG il paziente risulta malato in quel momento.

La risposta secondaria è decisa dalla cooperazione fra T e B, infatti a seconda della citochina prodotta da Th si ha un preciso scambio di classe che produrrà una specifica Ig. In generale le citochine sono indicate con la sigla IL seguita da un numero. La IL che induce lo scambio verso Ig è l'interferone gamma; IL4, secreta da Th, indice lo scambio ad IgE.

IPERSENSIBILITA'.

Questo tipo di risposta immunitaria è molto esagerata e risulta deviata e può creare danno tessutale. In generale è di quattro tipi, i primi tre tipi prevedono danno mediato da Ig mentre il tipo quattro è mediato da cellule (Th con funzione attivate i macrofagi)

TIPO 1:

ALLRGIA:

mediato da IgE.

TIPO2:

mediato da IgE ed IgM che distruggono le cellule ed è rappresentato dalle TRASFUSIONI

TIPO3:

mediato da immunocomplessi: Ig più antigene in eccesso che precipitano nel circolo dei piccoli vasi ed è rappresentato da: GLOMUROLONEFRITE, LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO(autoimmune), ARTRITE REUMATOIDE(autoimmune).

DESCRIZIONE TIPO1:

Un antigene proteico inalato o acquisito con farmaci che normalmente da risposta inducendo IgG ed IgA, nei soggetti sensibili induce una risposta IgE mediata, poiché i Th producono molta IL4. Se le IgE secrete non stanno in circolo ma si legano a recettori specifici presenti sulla membrana dei mastociti, al momento del secondo contatto il mastociti viene indotto a muovere le IgE presenti sulla sua membrana e questo movimento provoca un segnale biochimico mediato da AMPc, che induce la degranulazione dei mastociti e la fuoriuscita di istamina che provoca prurito, arrossamento, asma, diarrea e vasodilatazione.

Il clustering delle IgE attiva anche la fosfolipasi A2 che attiva il metabolismo dell'acido arachidonico. Esistono elementi istamino liberatori come il pomodoro e i conservanti per i cibi in scatola.

DESCRIZIONE TIPO2:

Gli anticorpi diventano tossici verso alcune cellule e le più sensibili sono i globuli rossi poiché possiedono una membrana sottilissima. Quando risentono di questa tossicità il globulo rosso entra in EMOLISI.

La reazione che provoca questo evento è una trasfusione errata, dovuta alla non compatibilità del gruppo trasfuso, una incompatibilità anche per quanto riguarda il fattore Rh e l'assunzione di alcuni farmaci.

Sulla membrana dei globuli rossi vi sono moltissimi antigeni tra cui quelli denominati A, B,0.

Sono dei glicolipidi in cui c'è porzione lipidica costante e una glicidica più o meno lunga.

Esiste uno scheletro di base che rappresenta l'antigene 0; a questo scheletro si può aggiungere un componente glicidico ottenendo A o B.

0 non funziona da antigene quindi non esistono anticorpi anti 0.

A e B sono fortemente antigenici quindi esistono anticorpi anti A e anti B.

Sulla membrana dei globuli rossi possono esistere i seguenti antigeni: 0, A, B o AB assieme, determinando, così, i gruppi sanguigni 0, A, B e AB.

Questi antigeni sono analoghi agli antigeni presenti sulla flora batterica intestinale, pertanto un soggetto costruisce anticorpi contro la flora intestinale, ma non per quelli presenti sui globuli rossi perché sono considerati self.

Un soggetto con gruppo sanguigno A costruisce anticorpi anti B, ma non anti A.

Nel momento in cui si iniziò a trasfondere il sangue ciò non si sapeva e se il sangue trasfuso non è dello stesso gruppo troverà già gli anticorpi preformati di classe IgM.

Gli antigeni Rh sono di natura proteica e dal punto di vista genetico Rh è recessivo.

I problemi nascono quando vi è l'incontro tra una donna con Rh- e un uomo Rh+ e assieme concepiscono un figlio. Fintanto che non c'è contatto tra sangue materno e fetale tutto procede regolarmente, ma al momento del parto questo contatto è inevitabile e la madre inizia a produrre anticorpi per effettuare la risposta primaria e secondaria producendo anticorpi IgG. Con una seconda gravidanza la madre ha già in circolo IgG che se attraversano la placenta vanno ad emolizzare gli eritrociti del feto provocando ITTERO ENCEFALICO. Un tempo si cambiava totalmente il sangue del feto, oggi si procede mediante immunoprofilassi che consiste nella somministrazione di Ig anti Rh entro 48 ore dal parto. Questo stato si controlla col test di COOMBS.

17/05/05

IPERSENSIBILITA' MEDIATA DA IMMUNOCOMPLESSI(TIPO3)

·        LUPUS

·        GLOMERULONEFRITE

·        ARTRITE REUMATOIDE.

Quando c'è un eccesso del complesso Ig/antigene, si ha questo tipo di ipersensibilità poiché essi tendono a precipitare a livello dell'endotelio dei piccoli vasi e la precipitazione richiama cellule infiammatorie che creano danno endoteliale detto VASCULITE.

IPERSENSIBILITA' CELLULOMEDIATA(TIPO4)

I linfociti qua coinvolti sono i T (Th CD4+ e Tc CD8+), in particolare le sottoclassi Th1 e Th2, che dal punto di vista funzionale aiutano i linfociti B (Th2) e i macrofagi(Th1).

Il macrofago che ha fagocitato e degradato l'antigene nel vacuolo, ha presentato sul proprio MHC II un peptide, frammento dell'antigene digerito, e può essere riconosciuto da un Th con TCR specifico per quell'antigene. Esistono in azione altri recettori ed il risultato è la secrezione di citochine  da parte di Th che attivano il macrofago rendendolo più attivo nel distruggere il patogeno grazie alla produzione di radicali dell'ossigeno mediante la NADH ossidasi presente sulla sua membrana. NADH produce anche proteasi e può secernere fattori di crescita: VEGF, importante per la riparazione delle ferite, per la cronicizzazione dell'infiammazione e per la neoangiogenesi tumorale; FGF; TGFb che richiamano e fanno proliferare i fibroblasti.

Dopo l'attivazione è maggiormente pronto per agire,  digerire il patogeno e attivare le cellule circostanti per produrre tessuto. Il macrofago attivato può creare, dunque, danno tessutale quando viene meno la funzione digestiva e si parla di IPERSENSIBILITA' CELLULO-MEDIATA.

Questa ipersensibilità è la base per la tubercolosi, la sifilide, e la lebbra. La citochina secreta da Th è INFg (detto anche fattore armante i macrofagi). Con Tc CD8+ la presentazione e la fase effettrice avviene nello stesso tipo di cellula. Una cellula qualunque può presentare su MHC I un peptide not-self in due situazioni: infezioni virali o dopo mutazioni per cui le proteine self diventano not-self proprio perché mutate.

Il complesso MHC I più il peptide sarà riconosciuto da Tc con TCR specifico. Il colloquio attiva Tc che mette in atto la fase effettrice secondo tre meccanismi che portano alla distruzione della cellula presentata:

1.      SECREZIONE DI PERFORINE: creano dei fori sulla cellula bersaglio permettendo così l'ingresso di ioni sodio, calcio e di conseguenza acqua.

2.    PRODUZIONE DI GRANZIMI: entrano nelle cellule bersaglio, già presenti in granuli all'interno dei Tc, tramite i fori creati dalle perforine, attivando le CASPASI, inducendo l'apoptosi per via mitocondriale.

3.    INDUZIONE APOPTOSI PER VIA RECETTORIALE: tramite due recettori: FAS(sulla cellula bersaglio) e FAS-L presente su Tc, che si legano attivando la via apoptotica tramite attivazione della CASPASI-8. Si ha, così, la distruzione della cellula che presenta l'antigene, senza danno tessutale.

RISPOSTA INFIAMMATORIA(2)

Se ne riparla poiché vi rientrano i meccanismi della risposta specifica.

Un danno evoca fenomeni vascolari e cellulari che scatenano l'infiammazione. Non sempre l'infiammazione viene risolta, creando così un fenomeno detto ASCESSO(aggregazione di polimorfonucleati fuoriusciti che si ammassano dando luogo al PUS).

La cicatrice è il segno della riparazione e della rigenerazione del tessuto. L'infiammazione può anche non risolvere perché il patogeno non viene del tutto eliminato o perché vi sono ancora presenti sostanze tossiche o anche perché si è attivata una risposta immunitaria specifica che fa si che le infiammazioni cronicizzino, andando solo incontro ai processi di guarigione. Le infiammazioni croniche sono la lebbra, la tubercolosi e la sifilide, ma ce ne sono anche altre meno note come l'artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la sarcoidosi, l'asbestosi e le malattie da polveri.

Le infiammazioni croniche sono caratterizzate da infiammazione acuta sia cellulare che vascolare assieme a tentati fenomeni di riparazione e cicatrizzazione.

20/05/05

La riparazione può avvenire o per PRIMA o SECONDA INTENZIONE.

Se avviene per prima intenzione significa che i lembi sono molto vicini(giustapposti), se avviene per seconda intenzione significa che c'è una grossa dilatazione fra i lembi e per essere riavvicinati si assiste ad una contrazione della ferita e il tessuto finale che si forma è detto cicatrice che, se è avvenuta una riparazione per prima intenzione, è scarsamente visibile, ma se è avvenuta riparazione per seconda intenzione è ben visibile, e spesso si forma un avvallamento o un CHELOIDE, cicatrice rigonfia che si ha spesso dopo le ustioni.

Come primo evento, dopo il danno, si ha un taglio dei vasi oltre un parziale perdita di tessuto, e ciò evoca una risposta EMOSTATICA(una delle fasi della rimarginazione che comprende anche la contrazione, la fase piastrinica, la coagulazione durante la quale si forma la fibrina e la fibrinolisi).

La fibrina riempie i lembi della ferita, coagula e all'esterno della ferita forma la crosta.

Dopo il danno si verifica una rapida risposta di tipo infiammatorio: arrivano al punto i neutrofili dai vasi e i macrofagi. Ciò che caratterizza l'emostasi è la formazione del tessuto di GRANULAZIONE. È formato da nuovi vasi generati per neoangiogenesi, processo patologico che percorre le stesse fasi di quello tumorale: da un vaso preesistente se ne formano in cinque fasi distinte, ma a questi vasi manca la membrana basale pertanto sono più deboli e tendono a rompersi più facilmente. Questo aspetto è visibile nell'angiogenesi tumorale: un tumore solido  cresce fino ad un certo punto formando una massa che si accresce attorno ad un vaso fino a che non diventa di dimensioni critiche, al che l'ossigeno non diffonde più dal vaso centrale verso le cellule periferiche che vanno in ipossia e pertanto non proliferano più e vanno o in apoptosi o restano quiescenti prolungando la fase G1. l'ipossia aggrava la stabilità genetica del tumore ed induce la secrezione di fattori angiogenetici che sono quasi sempre gli stessi delle condizioni fisiologiche: VEGF, bFGF e molto altri.

Nel tessuto di granulazione la fonte dei fattori genetici sono i macrofagi attivati che producono VEGF. Sono in grado di produrre anche metaboliti dell'acido arachidonico fra cui il PAF(anche mediatore della flogosi); secernono, inoltre, citochine(interleuchina e TNF). I macrofagi attivato secernono anche fattori per i fibroblasti, attivandoli per produrre collagene quindi il tessuto di granulazione sarà ricco di vasi e collagene che inizialmente sarà fibroso e lasso poi sarà più fibroso grazie ai fibroblasti. Quando il collagene resta senza cellule si ha il rilassamento dei vasi e la diminuzione dei fibroblasti e resta un tessuto connettivo ricco di collagene. Grazie ai macrofagi si attivano anche i cheratinociti che formeranno l'epitelio pavimentoso composito dell'epidermide, differenziandosi a strati in spinoso e corneo a partire dal basale. Si ottiene cos', la cicatrice in cui non si riformano i bulbi piliferi.

La seconda intenzione segue le stesse fasi con l'aggiunta di contrattilità da parte dei fibroblasti.

Questi processi sono simili ai meccanismi di riparazione della flogosi, che, quindi, porta alla formazione di tessuto fibroso cicatriziale anche interno dopo un ascesso.

Questo fatto risulta importante nell'infarto: anche la morte per necrosi del tessuto del miocardio evoca un processo infiammatorio. Il tessuto fibroso non conduce più poiché non si contrae.

INFIAMMAZIONI CORNICHE.

In questo tipo di infiammazioni coesistono meccanismi di infiammazione e riparazione non risolta, dovuta ai macrofagi derivanti dai monociti circolanti usciti dal vaso che fagocitano e con le loro secrezioni evoca la riparazione. Possono rimanere attivi se non riescono ad eliminare il patogeno e danno luogo,così, alla flogosi cronica caratterizzata dalla massiccia presenza di macrofagi che esprimono maggior quantità di MHC II sulla loro membrana diventando così migliori presentatori di antigeni peptidici per Th1 CD4+, con TCR specifico, dando luogo all'immunità cellulo-mediata che porta ad un ulteriore attivazione del macrofago il quale produrrà specifiche sostanze che provocheranno un danno al tessuto(ipersensibilità di quarto tipo) detto GRANULOMA(caratterizzato dalla presenza di tessuto cicatriziale con macrofagi e linfociti).

Il danno tessutale è dovuto all'attivazione del macrofago e alla secrezione di TNF. Il granuloma per eccellenza è quello della tubercolosi in cui il macrofago assume aspetti morfologici propri: diviene una cellula GIGANTE MULTINUCLEATA ed EPITELIOIDE. Così trasformati viene meno gran parte della loro funzionalità e il patogeno rimane insito in essi inoltre acquisiscono una grande capacità escretoria.

La cellula epitelioide ha un solo nucleo vescicoloso e possiede molto citoplasma, il nucleo ha un bordo di cromatina molto colorato(blu) ed è presente un nucleo blu al centro.

Spesso assume la forma si una suola di scarpa.

La cellula gigante è enorme con molti nuclei periferici che rappresentano la caratteristica istologica per la diagnosi della tubercolosi, in cui partecipano alla necrosi caseosa tipica di questa patologia.

24/05/05

Il granuloma caratterizza anche altre malattie tra cui la lebbra, la sifilide, la brucellosi, la leishmaniosi, l'actinomicosi la micosi, l'infezione da agenti batterici non specifici in organi particolari o in ospiti immunodeficenti, le infezioni virali, le malattie da deposizione di corpi estranei, le malattie infiammatorie croniche ad eziologia ignota(sarcoidosi e morbo di Crohn), le malattie autoimmuni(glomerulonefrite, artrite reumatoide, tiroidite, LES).

EMOSTASI.

Comprende la coagulazione e il sistema fibrinolitico. Consiste in una serie di reazioni biochimiche ed ha lo scopo di impedire la perdita di sangue dai vasi, mantenere l'equilibrio e la fluidità del sangue. Quando la viscosità del sangue aumenta si ha l'alterazione del flusso. Quando funziona male questa regolazione si ha o emorragia o trombosi.

Risulta suddivisa in quattro fasi:

vascolare:

1.      vascolare: coinvolge il vaso leso e consiste nella contrazione dello stesso per ridurne il lume al fine di contenere la perdita del sangue.

2.    piastrinica:coinvolge le piastrine che aderiscono al vaso leso e tra loro per formare un tappo che chiuderà la lesione del vaso. Questo tappo è detto TAPPO EMOSTATICO PRIAMRIO.

3.    coagulativa: prevede l'attivazione di proteasi plasmatiche che andranno a formare una rete di coagulo di fibrina la quale si forma a partire dal fibrinogeno che si forma sulle piastrine, portando alla formazione del TAPPO EMOSTATICO SECONDARIO,molto stabile.

4.    fibrinolitica: si attiva una proteasi detta PLASMINA che lisa e dissolve il coagulo di fibrina.

Dopo queste fasi il vaso tornerà integro.

La prima fase avviene a seguito della contrazione delle cellule muscolari della tonaca media del vaso(il vaso possiede tre tonache: intima, media ed avventizia). La contrazione è mediata dall'ENDOTELINA e dalla SEROTONINA(piastrinica).

Le piastrine sono frammenti di megacariociti (cellule enormi con più nuclei sovrapposti derivanti dal midollo osseo che proliferano lentamente) che si staccano, quindi non possiedono nucleo, hanno la forma di un piccolo disco e sono circa 150000-400000 per mm3 di sangue. Se sono poche si ha un emorragia se troppe si ha trombosi. Vivono circa due settimane.

L'adesione delle piastrine al collagene sottoendoteliale e la loro aggregazione sono mediate dai loro stessi recettori: la loro membrana crea una zona per l'attivazione della coagulazione tant'è che in passato la loro membrana era considerata un fattore di coagulazione. All'interno delle piastrine sono presenti due tipi di GRANULI: gli alfa e i densi, questi ultimi molto ricchi di calcio fondamentale per l'emostasi e la coagulazione. Da ciò si intuisce che le piastrine sono un deposito importante di calcio.

I granuli alfa contengono molte proteine fra cui ADP. Il terzo elemento importante delle piastrine è il SISTEMA CANALICOLARE, in cui entra il contenuto dei granuli che poi fuoriesce all'esterno di esse.

La fase piastrinica è suddivisibile in sottofasi:

ADESIONE al SOTTOENDOTELIO

ATTIVAZIONE

CAMBIAMENTO di FORMA ed ESTROFLESSIONE  di PSEUDOPODI

SECREZIONE

AGGREGAZIONE.

La lesione porta alla liberazione del collagene sottoenditeliale al quale si attaccano le piastrine, anche indirettamente, mediante il fattore di VON WILLEBRAND.

Dopo l'adesione si assiste all'attivazione che porta al cambiamento di forma e alla secrezione dei granuli.

Fra le sostanze secrete c'è l' ADP che mantiene le piastrine attive. L'ultima conseguenza è l'attivazione di recettori piastrinici e del fibrinogeno che mediano l'aggregazione piastrinica per formare il primo tappo.

Il fibrinogeno si mette a ponte fra due piastrine e le unisce legandosi alle INTEGRINE(a2b3).l'attivazione sarà carente se carente saranno le integrine o se è carente tutto il meccanismo. Oltre all'ADP le piastrine sono attivate anche dal TROMBOSSANO A2, prodotto da loro stesse(autocrino) e viene bloccato da basse dosi di aspirina.

COAGULAZIONE.

Ha come obiettivo la genesi della fibrina a partire dal fibrinogeno. Consiste in una serie di proteasi (serino-proteasi) normalmente presenti nel plasma come zimogeni che si attivano progressivamente fino alla generazione dell'ultima proteasi della cascata che è la TROMBINA(fattore IIa). Lo zimogeno della trombina è la PROTROMBINA. Essa attacca il fibrinogeno generando la fibrina che si attacca tra di se per formare la caratteristica rete.

Un tempo si riteneva che l'attivazione era a cascata mediante due vie: ESTRINSECA ed INTRINSECA. Oggi si sa che non avviene a cascata né in maniera intrinseca, ma la via fisiologica è solo quella ESTRINSECA.

25/05/05

La coagulazione formerà la fibrina a partire dal fibrinogeno grazie alla trombina.

L'attivazione della protrombina è operata dal fattore Xa(a sta per attivato), a sua volta attivato da due vie: una plasmatica(intrinseca) e una che si avvia mediate il fattore tessutale(estrinseca). La via estrinseca prevede un complesso detto SPAC che si attacca e, di conseguenza, si attiva a superfici cariche negativamente rappresentate dalle plasmamembrane piastriniche, dal collagene e dal vetro. Lo SPAC  è formato dal fattore XII(fattore di HAGEMAN), da una grossa proteina denominata HMWK(chiminogeno ad alto peso molecolare), dalla callicreina(K), un enzima presente come zimogeno(PK).

Quando questo complesso fa attivare il fattore X che diventa Xa.

La capacità di attacco è legata al fatto che questi fattori subiscono nel fegato una modificazione post-trascrizionale che attacca una carica negativa a queste proteine.

Questa modificazione è dovuta alla vitamina K e grazie allo ione  calcio si attaccano a superfici cariche negativamente. Senza il calcio il sangue non coagula e senza vitamina K non si ha emorragia.

Il fattore X viene attivato anche da un altro complesso che prevede la presenza del fattore tessutale TROMBOPLASTINA, di natura lipidica e molto concentrato nei tessuto cerebrale, nelle cellule endoteliali e nei macrofagi. Entra, poi, nel meccanismo anche il fattore VII nella via estrinseca di attivazione di X.(La via estrinseca si interseca con l'intrinseca. Solo in condizioni particolari parte dallo SPAC; generalmente parte da TF). A questo punto la via diventa comune e un ultimo complesso che prevede la presenza dello ione calcio, dei fosfolipidi, del Va e del Xa(proveniente da entrambe le vie), attiva la PROTROMBINA che agisce sul FIBRINOGENO e taglia dei peptidi terminali detti fibrino-peptidi a e b che sono potenti chemiotattici per i granulociti neutrofili. Dopo il distacco il fibrinogeno diventa appiccicoso e si attacca ad un altro fibrinogeno formando delle reti sfalsate. La rete si forma sul tappo piastrinico, dopo stabilizzazione da parte del fattore XIII, dando luogo al tappo emostatico secondario. La coagulazione è inibita da diversi fattori fra cui l'ANTITROMBINA III. Il dosaggio è importante da sapere prima di assumere estro-progestinici. È una proteina che attaccandosi alla trombina la blocca ed inoltre possiede un sito di legame per l'EPARINA che ne accelera l'azione quindi l'eparina è un anticoagulante quindi l'eparina viene attivata anche dagli EPARANI presenti fisiologicamente sulle membrane delle cellule endoteliali.

FIBRINOLISI

Dissolve la rete di fibrina. La plasmina attiva il processo frammentando la fibrina (normalmente la plasmina è plasminogeno).

La plasmina si attiva conseguentemente all'attivazione del plasminogeno da parte di: UROCHINASI ed EPA(attivatore tessutale). L'urochinasi è presente in tutte le cellule nucleate, EPA entra in funzione nella fibrinolisi fisiologica ed è prodotto dalle cellule endoteliali e si lega stabilmente alla fibrina, quando legato attiva il plasminogeno che genera la plasmina e dissolve la fibrina. Si generano pezzi di fibrina che risultano molto pericolosi perché sono anticoagulanti. Il plasminogeno è attivato con il sistema di contatto dal fattore Xa.

Le cellule endoteliali dirigono il processo o verso una fase antitrombotica o trombotica a seconda se l'emostasi è in eccesso o in difetto, poiché il trombo è generato dall'emostasi che avviene in un vaso non rotto.

Quando c'è emorragia(poche piastrine) le poche piastrine presenti vengono distrutte o da farmaci o da anticorpi generando piastrino-penie-autoimmuni. Se sono presenti megacariociti significa che  non si ha produzione di piastrine ovvero che il midollo non funziona bene e si genera un APLASIA MIDOLLARE(un agente che la causa è il benzene), LEUCEMIE in cui le cellule leucemiche prolifereranno sopprimendo tutte le altre compresi i megacariociti, carenza del fattore di VON WILLEBRAND, che genera emofila(emofilia dovuta a carenza di fattore VIII).

Se l'emostasi è eccessiva si avrà TROMBOSI in cui l'epitelio avrà attività emostatica.

La prostaciclina è un antiaggregante mentre PAF è un forte aggregante.

L'attività anticoagulante dell'endotelio è caratterizzata dalla presenza di EPARANSOLFATI che attivano la protrombina 3, mentre il fattore tessutale(TF) è coagulante.

Nella fibrinolisi l'endotelio può essere profibrinolitico con produzione di EPA; attività antifibrinolitica è dovuta all'attivazione di PAI, inibitore dell'attivatore del plasminogeno.

IL TROMBO.

È una massa solida intravascolare che si forma dentro al cuore e ai vasi, a partire dai costituenti del sangue, durante la vita.

PATOGENESI(la triade di Virchow)

1.      ALTERAZIONE PARETE VASCOLARE(danno endoteliale)

2.    ALTERAZIONE DEL FLUSSO SANGUIGNO(flusso rallentato o turbolento)

3.    ALTERAZIONE DEL SANGUE(ipercoaguabilità)

L'infarto è una necrosi su base ischemica. Quando il tessuto và in necrosi non può rigenerarsi, ma vi è una certa rigenerazione che dà luogo ad un tessuto fibroso statico in cui il flusso sanguigno non è più laminare e quindi si può formare il trombo.

L'aneurisma è uno sfiancamento della parete vasale e in questo punto il flusso diventa turbolento generando il trombo.

Per alterazione del sangue si intende l'alterazione della coagulazione, delle piastrine e della fibrinolisi.

Per avere trombosi basta l'accertamento di due dei tre fattori della triade.

27/05/05

Processo patologico che dà luogo alla formazione di una massa semisolida aderente alla parete

vascolare almeno in un punto, detta trombo, formata dai costituenti del sangue all'interno del sistema vascolare, quando l'individuo è in vita. Rappresenta in gran parte l'estensione patologica dei processi emostatici normali.

Spesso i termini trombosi e coagulazione del sangue vengono usati come sinonimi, ma in realtà si devono fare delle distinzioni fra i due processi e quindi fra trombo e coagulo. Infatti, con il termine "coagulazione del sangue" ci si riferisce all'attivazione della cascata della coagulazione che porta alla formazione di trombina e quindi alla trasformazione del fibrinogeno solubile in un polimero insolubile di fibrina. Con il termine di trombosi, invece, si intende un processo caratterizzato da una serie di eventi che coinvolgono la parete dei vasi sanguigni, le piastrine, senza l'adesione e conseguente attivazione delle quali non si forma il trombo, ed il sistema della coagulazione. Il trombo si forma a partire dai normali costituenti del sangue anche in condizioni di flusso sanguigno normale, mentre il coagulo si forma quando il sangue si trova in condizioni di "stasi" più o meno intensa: il massimo della stasi si verifica quando il sangue viene messo in provetta, oppure quando la circolazione sanguigna si interrompe dopo la morte (coagulo post-mortem) o quando il sangue fuoriesce dai vasi (accumuli extravascolari di sangue); ma una stasi si può verificare secondariamente anche a monte o a valle di una formazione trombotica, la quale quindi si espande con la attivazione del processo della coagulazione che può aggiungere al trombo iniziale una "coda" o una "testa" formata da fibrina che intrappola i globuli rossi.

Il trombo è friabile, con superficie irregolare e struttura disomogenea, mentre il coagulo ha superficie liscia e levigata e consistenza elastica.

La trombosi può essere vista come una estensione patologica del normale meccanismo emostatico, che viene attivato quando si verifica un danno endoteliale e porta alla formazione del tappo emostatico in seguito alla attivazione delle piastrine e del sistema della coagulazione. I meccanismi coinvolti nella formazione del tappo emostatico e del trombo arterioso sono essenzialmente gli stessi: sono entrambi composti da aggregati di piastrine adese all'endotelio leso e da polimeri di fibrina che serve a stabilizzare la massa piastrinica. Il tappo emostatico viene poi rimosso attraverso i vari meccanismi che controllano la coagulazione del sangue, soprattutto attraverso l'attivazione del sistema fibrinolitico. Alterazioni locali e generali che  riguardano il flusso sanguigno ed i componenti ematici dell'emostasi impediscono la normale dissoluzione del coagulo e si verifica quindi la formazione del trombo.

Formazione del trombo  

Molti stimoli lesivi possono produrre danni alla continuità dell'endotelio vascolare  determinando l'adesione delle piastrine, con conseguente attivazione, reazione di rilascio del contenuto dei granuli ed aggregazione. Si forma così il trombo bianco, che costituisce la parte iniziale del trombo, formato solo di piastrine. Nel contempo, localmente viene attivato anche il meccanismo della coagulazione (la via intrinseca con attivazione del Sistema Plasmatico Attivabile da Contatto per la presenza di cariche negative nel sotto-endotelio, la via estrinseca per esposizione del fattore tessutale sotto-endoteliale e per espressione del TF da parte dell'endotelio peri-lesionale) perciò, insieme con le piastrine, si troveranno polimeri di fibrina che stabilizzano ulteriormente il trombo bianco. C'è da notare (vedi sotto) che nelle arterie, dove l'azione di dilavamento della corrente sanguigna è particolarmente intensa, e dove la produzione dell'attivatore del plasminogeno di tipo tessutale (tPA) è molto alta per la forte "trazione" esercitata sull'endotelio dalla velocità di scorrimento del sangue, il trombo può rimanere "bianco", cioè con sola o prevalente componente piastrinica.

Quando il reticolo di fibrina è particolarmente stabile e abbondante riuscirà a trattenere globuli rossi e leucociti, formando uno strato rosso (trombo rosso) sovrapposto al trombo bianco. L'alternanza di strati bianchi (prevalenza di piastrine) e di strati rossi (prevalenza di globuli rossi e fibrina) dà luogo al trombo variegato (detto così per la presenza di strie alternanti di due colori, chiamate strie di Zahn, in onore dell'anatomo patologo che le ha descritte per la prima volta). La parte terminale di un grosso trombo si presenta di solito omogeneamente rossa. La formazione di trombo bianco, rosso o variegato dipende dalla localizzazione e dal flusso sanguigno: nelle arterie, dove il flusso è rapido, si verifica una diluizione dei fattori della coagulazione. La coagulazione del sangue è in questo caso "sfavorita" ed il trombo che si forma è costituito prevalentemente da piastrine (trombo bianco). Nelle vene, invece, dove il flusso è lento, si ha un accumulo dei fattori della coagulazione con formazione di fibrina che intrappola i globuli rossi (trombo rosso).

I trombi si possono sviluppare in qualsiasi punto del sistema cardiovascolare: all'interno delle cavità cardiache, sulle cuspidi valvolari, nelle arterie, nelle vene e nei vasi del microcircolo.  Tutti i trombi sono adesi in modo solido alla parete cardiaca o dei vasi e presentano forme e dimensioni variabili: da piccole masse vagamente sferiche a strutture allungate in cui si possono distinguere una "testa", nel punto di origine del trombo, ben adesa alla parete, un "corpo" ed una "coda" libera nel lume del vaso o lassamente attaccata. Nella circolazione arteriosa la coda si forma in senso retrogrado, mentre nelle vene si forma nella stessa direzione del flusso e tende a frammentarsi dando origine ad un embolo.

Trombi arteriosi

 

    Generalmente si formano su una superficie endoteliale lesa, spesso su lesioni di tipo aterosclerotico ulcerate (si ricorda a questo proposito che la formazione di trombi arteriosi su placche aterosclerotiche "complicate" costituisce la più importante causa di morte nella nostra società).

    Si presentano come masse compatte, bianche (con prevalente o esclusiva componente piastrinica) e tendono a rimanere parietali.

Quando si formano nel cuore o nell'aorta sono di tipo variegato, formati da strati alternati chiari di piastrine e strati più scuri, contenenti fibrina e globuli rossi strie di Zahn, visibili anche all'esame macroscopico. Nelle arterie di piccolo calibro le strie non sono evidenti ed i trombi si presentano all'esame macroscopico di un colore grigiastro, ma l'esame microscopico dimostra che anche questi trombi sono formati da zone rosse e zone bianche irregolari e scarsamente definite.

    I trombi arteriosi delle cavità cardiache e dell'aorta sono molto aderenti alla struttura sottostante,  occupano solo una parte del lume vascolare (che in questi compartimenti è molto ampio) e sono detti perciò trombi murali  I trombi arteriosi possono aumentare di volume fino a riempire tutto il lume vascolare: si parla  in questo caso di trombi occlusivi.

Trombi venosi (flebotrombosi).

 

    Si formano nei comparti venosi dove la stasi ematica è più accentuata (dilatazioni varicose degli arti inferiori, dove viene perduta la continenza delle valvole venose, cisterne venose della pianta dei piedi).

    Tendono sempre a diventare occlusivi e si estendono lungo la parete, creando un lungo stampo  nel lume del vaso, in direzione del cuore.

     Poiché questi trombi si formano in un ambiente di stasi sanguigna, contengono più globuli rossi imbrigliati ed assomigliano ad un coagulo: sono quindi definiti trombi rossi o da stasi.

     Si formano spesso a livello delle valvole delle vene, dove si producono vortici e dove il sangue  ristagna con maggiore facilità.

      La trombosi venosa  (flebotrombosi) interessa quasi sempre  (90% dei casi) le vene degli arti inferiori

   Tromboflebite: pur essendo composti prevalentemente da coagulo (fibrina + globuli rossi), la componente piastrinica del trombo rilascia spesso grandi quantità di mediatori chimici dell'infiammazione e fattori di crescita. Anche nel processo della coagulazione originano mediatori chimici dell'infiammazione (sistema delle chinine, fibrinopeptide B). Quando la componente infiammatoria associata al trombo assume dimensioni morfo-funzionali clinicamente apprezzabili (con dolore, arrossamento e tumefazione dell'arto sede di trombosi venosa), si parla più propriamente di tromboflebite.

 Un trombo può presentare calcificazioni più o meno estese, come qualsiasi massa di materiale necrotico (calcificazione eterotopica di tipo distrofico). Nelle arterie, la propagazione dell'onda sfigmica può comprimere la massa calcificata sulle sottostanti tuniche vascolari e determinare una atrofia da compressione, con successivo sfiancamento del segmento atrofizzato e innesco di una formazione aneurismatica.  Per motivi non ben compresi, piccoli accumuli rotondeggianti di sali di calcio del diametro di 3-4 mm vengono comunemente evidenziati con normali esami radiografici nelle piccole vene della pelvi. Tali formazioni vengono chiamate "fleboliti" e si ritiene si tratti di trombi calcificati. Sono di riscontro estremamente frequente e non hanno significato clinico.

 

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