SINDROME DI CUSHING

SINDROME DI CUSHING ACTH INDIPENDENTE/PRIMITIVO(20 232c22c %)

ADENOMA SURRENALICO(10%),CARCINOMA SURRENALICO(8%) F>M ETA 30-50 AA

IPERPLASIA SURRENALICA MICRONODULARE (1%) ,MACRONODULARE (<1%)

BILATERALE IDIOPATICA

GLI ADENOMI E I CARCINOMI SURRENALICI  PRODUCONO AUTONOMAMENTE GLICOCORTICOIDI=>LA SECREZIONE DI CORTISOLO AVVIENE IN MODO EPISODICO E AL DI FUORI DEL RITMO CIRCADIANO IN MANIERA SVINCOLATA DALLA REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIA(PERTANTO QUESTI TUMORI SONO TIPICAMENTE NON SOPPRIMIBILI CON DESAMETASONE ANCHE A ALTE DOSI)

L'IPERPRODUSIONE DI CORTISOLO INIBISCEL'ASSE IPOTALAMO IPOFISARIO CON SOPRESSIONE DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI ACTH ED ATROFIA DEL CORTICOSURRENE CONTROLATERALE E DEL TESSUTO SURRENALICO CIRCOSTANTE IL TUMORE.

SI RICORDA CHE MENTRE GLI ADENOMI SECERNONO ESCLUSIVAMENTE CORTISOLO GLI CARCINOMI POSSONO SECERNERE NUMEROSI STEROIDI CON DIVERSA ATTIVITA BIOLOGICA=>ANDROGENI,STEROIDI MINERALOATTIVI ,ESTROGENI;A VOLTE LA PRODUZIONE DI ANDROGENI E TALMENTE IMPORTANTE CHE CAUSA NELLE PAZ DI SESSO FEMMINILE SINTOMI E SEGNI DI VIRILIZZAZIONE CHE POSSONO CARATTERIZZARE IN MODO PREMINENTE IL QUADRO CLINICO

SINDROME DI CUSHING ACTH DIPENDENTE /SECONDARIO(80%)

MICRO/MACRO-ADENOMI IPOFISARI ACTH SECERNENTI(A CELLULE CORTICO-

TROPE) =MORBO DI CUSHING (60%) RAPP M:F/1:8 ETA 20-30 AA

LA CAUSA PIU FREQ DI SECREZIONEDI ACTH DA PARTE DELL'IPOFISI E UN ADENOMA (++MICROCITOMA)  CHE NASCE DA UN CLONE DI CELLULE CORTICOTROPE IPOFISARIE IN MODO AUTONOMO E INDIPENDENTE DALLA STIMOLAZIONE IPOTALAMICA; UN'ALTRA IPOTESI PROPONE CHE ALLA BASE DI TUTTO POTREBBE ESSERE UN DIFETTO A LIVELLO IPOTALAMICO O CENTRI NERVOSI SUPERIORI CHE SI TRADUCE CON UN CRH=>QTO DIFETTO PRIMITIVO PORTEREBBE AD UN IPERSTIMOLAZIONE DELL'IPOFISI CON CONSEGUENTE IPERPLASIA DELLE CELLULE CORTICOTROPE O FORMAZIONE DI UN TUMORE,IL QUALE CON IL PASSARE DEL TEMPO SFUGGE DAL CONTROLLO DEL SNC E/O DEI LIVELLI CIRCOLANTI DI CORTISOLO.

TUMORI NON ENDOCRINI ACTH SECERNENTI/SINDROME PARANEOPLASTICA

=SINDROME DI CUSHING ECTOPICA (20%) RAPP M:F/3:1 ETA 40-60 AA =>NEOPLASIE POLMONARI(MICROCITOMA POLMONARE), TIMOMI ,CARCI -NOIDE BRONCHIALE E PANCREATICO,CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE ,NEOPLASIA PROSTATICA METASTATIZZATA

*LA MAGGIOR PARTE DEI PAZ PRESENTA MICROCITOMI POLMONARI (TUMORI A PICCOLE CELLULE ,"A CELLULE D'AVENA") TANTO CHE SICALCOLA CHE 1-2 % DEI PAZ CON MICROCITOMA SVILUPPA UNA SINDROME DA ACTH ECTOPICO CLINICAMENTE RILEVABILE,SEGUONO I TUMORI CARCINOIDI

TUMORI NON ENDOCRINI CRH SECERNENTI (MOLTO RARA)

SINDROME DI CUSCHING IATROGENO/SECONDARIO (+++FREQ)=>PROLUNGATO USO DI GLICOCORTICOIDI O ACTH,SOMMINISTRAZIONE  DI DOSI ELEVATE DI MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO

PSEUDO-CUSHING=>VIENE COSI DEFINITA UNA CONDIZIONE DI IPERCORTISO- LISMO LIEVE ASSOCIATA A CONDIZIONI PATOLOGICHE DIVERSE QUALI PSICOSI DEPRESSIVA (1%),ALCOOLISMO(<1%),ANORESSIA NERVOSA

NEL PSEUDO-CUSHING POSSONO ESSERE PRESENTI ALCUNI DEI SEGNI CLINICI

TIPICI DELLA SINDROME DI CUSHING MA LA RISOLUZIONE DELLA MALATTIA DI BASE SI ASSOCIA INVARAIBILMENTE ALLA SCOMPARSA DEL IPERCORTISOLISMO.

*DIAG DIFFICILE DATI ANAMNESTICO-CLINICI +TEST DI INIBIZIONE CON DESAMETASONE+STIMOLO CON CRH

FISIOPATOLOGIA

LE MANIFESTAZIONI CLINICHE CHE CARATTERIZZANO LA SINDROME DI CUSHING SONO CAUSATE INDIPENDENTEMENTE DALL'EZIOLOGIA DALLA CRONICA IPERSECREZIONE DI CORTISOLO+TALVOLTA NELLE PAZ DI SESSO FEMMINILE CON CARCINOMA SURRENA -LICO SEGNI CLINICI DI IPERANDROGENISMO RIFERIBILI AD UN ECCESSIVA PRODUZIONE DI STEROIDI AD AZIONE ANDROGENA+ SEGNI NEUROLOGICI (RARO) NEI PAZ CON GROSSI TUMORI IPOFISARI

METABOLISMO PROTEICO=>AUMENTO DEL CATABOLISMO PROTEICO CHE SI RENDE PARTICOLARMENTE EVIDENTE A CARICO DEI MUSCOLI E DEL TESSUTO CONNETTIVO(DEFICIT DI COLLAGENOSINTESI)

ATROFIA DELLE MASSE MUSCOLARI PERIFERICHE (+++ARTI SOTTILI)E COME

CONSEGUENZA DELL'IPOTROFIA MUSCOLARE ASTENIA E FACILE AFFATICABILITA

CUTE IPOTROFICA,SOTTILE,PROCESSI DI CICATRIZZAZIONE DIFFICILI

STRIE RUBRAE(++ADDOME,NATICHE )=>PER PERDITA  DI TESSUTO CONNETTIVO E

ROTTURA DELLE FIBRE COLLAGENE ED ELASTICHE DEL DERMA;IL COLORITO ROSSO VIVO E DATO DALLA CUTE SOTTILE CHE LASCIA INTRAVVEDERE LA RICCA VASCOLARIZZAZIONE SOTTOSTANTE

PORPORA (++VOLTO PER MANCANZA DI TESSUTO PERIVASCOLARE,DILATAZIONE DEI

VASI E AUMENTATA FRAGILITA CAPILLARE)+ECCHIMOSI (CHE COMPAIONO IN SEGUITO A TRAUMI MODESTI)

METABOLISMO GLUCIDICO=>AUMENTA GLICOGENOLISI E GLUCONEOGENESI EPATICA E RIDUCE L'UTILIZZAZIONE DEL GLUCOSIO DA PARTE DEL TESSUTO MUSCOLARE E ADIPOSO=> IPERGLICEMIA,RESISTENZA ALL'INSULINA =RIDOTTA TOLLERANZA AL GLUCOSIO E NEL 20% DEI CASI DIABETE MELLITO

GLI EFFETTI PRODOTTI DAL IPERSECREZIONE DEL CORTISOLO SUL METABOLISMO GLUCIDICO SONO SOLO IN PARTE COMPENSATI DA UNA CONCOMITANTE IPERINSULINEMIA TANTO PIU CHE AD AUMENTARE I LIVELLI GLICEMICI DEI CUSHIGHIANI CONTRIBUISCE ANCHE UN ELEVATA PRODUCIONE DI GLUCAGONE(=>LA DISTRUZIONE DELLE MASSE MUSCOLARI PROVOCA INFATTI UN ACCELERATA MOBILIZZAZIONE DI AA IN PARTICOLARE ALANINA CHE E UN POTENTE STIMOLANTE DELLE CELLULE DI LANGERHANS)

METABOLISMO LIPIDICO=>AUMENTO DELLA LIPOSLISI=>RIDISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO CON DISTRIBUZIONE CENTRALE(VOLTO="ASPETTO A LUNA PIENA",REGIONE INTERSCAPOLARE =GIBBO "A DORSO DI BUFFALO",FIANCHI ,TRONCO=OBESITA DEL TRONCO)

*L'ASPETTO CARATTERISTICO "A LUNA PIENA" DEL VOLTO NON E SOLO DOVUTO ALL'ACUMULO DI ADIPE MA ANCHE AD UN'ACCENTUATA RUBEOSI DOVUTA ALLA POLIGLOBULIA SPESSO PRESENTE IN QTI MALATI ED ALLA DILATAZIONE DEI PICCOLI VASI DEL VOLTO(VOLTO PLETORICO ANCHE IN ASSENZA DI UN AUMENTO DEL Ht)

METABOLISMO MINERALE (CALCIO/FOSFORO/OSSO)=>NEGATIVIZZAZIONE DEL BILANCIO DEL CALCIO CON AUMENTO RIASSORBIMENTO OSSEO ( OSTEOCLASTI) E RIDUZIONE DELLA NEOFORMAZIONE OSSEA( OSTEOBLASTI)=>OSTEOPOROSI (++OSSO TRABECOLARE RACHIDE E COSTE=RACHIALGIA,ACCENTUAZIONE CIFOSI DORSALE ,CROLLI VERTEBRALI,FRATTURE PATOLOGICHE),IPERCALCIURIA,CALCOLOSI RENALE

=>RIDOTTA NEOFORMAZIONE OSSEA= E CAUSATA DALL'AZIONE INIBITORIA DIRETTA CHE IL CORTISOLO HA SUI OSTEOBLASTI

=L'AUMENTATO ASSORBIMENTO OSSEO =E CAUSATA DA UN AZIONE INDIRETTA DEL CORTISOLO MEDIATA DAL PTH:IN PRATTICA IL CORTISOLO RIDUCE L'ASSORBIMENTO INTESTINALE DI CALCIO E NE AUMENTA L'ESCRAZIONE URINARIA CON L'EFFETTO SOMMATO DI UNA RIDUZIONE DELLA CALCEMIA CHE VIENE COMPENSATA DAL PTH ATTRAVERSO UNA MAGGIORE MOBILIZZAZIONE DEL CALCIO DALL'OSSO

AZIONE SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE=>IPERTENSIONE ARTERIOSA

*NON SI SA ESATTAMENTE CON QUALLE MECCANISMO L'IPERCORTISONISMO DETERMINA IPERTENSIONE;INIZIALMENTE SI E PENSATO CHE QTO SIA DOVUTO ALLA LORO SEPPUR MODESTA ATTIVITA MINERALCORTICOIDE (RITENZIONE SODIO/ IPERNATRIEMIA=>AUMENTO LIVELLI PRESSORI); CUSHINGHIANI MANCA O SONO SOLO RARAMENTE PRESENTI IPOPOTASSIEMIA E LA SOPRESSIONE DELL'ATTIVITA RENINICA CHE SI ASSCOCIANO COSTANTEMENTE AD UNA PRIMITIVA IPERATTIVITA MINERALCORTICOIDE.

SI PENSA CHE L'IPERCORTISOLISMO PROVOCHI IPERTENSIONE ATTRAVERSO UN"MECCANISMO PERMISSIVO"

IPERCORTISONISMO  STIMOLA LA SINTESI EPATICA DI ANGIOTENSINOGENO SULLA

QUALE AGISCE LA RENINA PER FORMARE ANBIOTENSINA I ( ANGIOTENSINA I)

IPERCORTISONISMO AUMENTA LA DISPONIBILITA DELLA CATECOLAMINE INIBENDO

LE COMT(ENZIMI COINVOLTI NELLA DEGRADAZIONE METABOLICA DELLA CATECOL- AMINE)

IPERCORTISONISMO AUMENTA LA RESPOSIVITA VASALE AGLI AGENTI VASO -

PRESSORI

AZIONE SUL SISTEMA NERVOSO =>CAMBIAMENTI DI CARATTERE (DALL'IRRITABILITA -LABILITA EMOTIVA),INSONNIA,CONFUSIONE,PERDITA DI MEMORIA,PSICOSI (DEPRES- SIONE / MANIA)

AZIONE SULL'APPARATO RIPRODUTTIVO=>AUMENTA LA PRODUZIONE DI STEROIDI AD AZIONE ANDROGENA

DONNA=>AMENORREA,IRSUTISMO,ACNE,ALLOPECIA ANDROGENICA

UOMO=> INFERTILITA (BLOCCO SPERMATOGENESI +A VOLTE IPOTROFIA TESTI -COLARE) ,ACNE,ALLOPECIA

AZIONE SULL'ACCRESCIMENTO CORPOREO=>IN CASO DI IPERCORTICOSOLISMO SPONTANEO O DA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO INSORTO NELL'INFANZIA /ADOLESCENZA SI HA UN RALLENTAMENTO DELL'ACCRESCIMENTO CORPOREO

 

DIAGNOSI(2 FASE DIAGNOSI DI IPERCORTISOLISMO,DIAGNOSI EZIOLOGICA)

DIAGNOSI DI IPERCORTISOLISMO=>TUTTI I PAZ CON SINDROME DI CUSHING PRESENTANO INDIPENDENTEMENTE DALL'EZIOLOGIA

AUMENTATA PRODUZIONE DI CORTISOLO

AUMENTATA ESCREZIONE DI CORTISOLO(CLU -"CORTISOLO LIBERO URINARIO") E DEI

SUOI METABOLITI (17-OH CS)

PERDITA DEL NORMALE RITMO NICTEMERALE   CORTISOLO ( CORTISOLO

ALLE ORE 24:00 >7-8 g/dl)

RESISTENZA RELATIVA O ASSOLUTA AL FEEDBACK NEGATIVO OPERATO DAI GLUCO-

CORTICOIDI

INFATTI NEI PAZIENTI CON LA SINDROME DI CUSHING NON SOLO LA PRODUZIONE DI CORTISOLO E AUMENTATA MA AVVIENE DURANTE TUTTO L'ARCO DELLA GIORNATA NON RISSENTENDO DELLE INFLUENZE DEL RITMO CIRCADIANO E DA EVENTUALI EVENTI STRESSANTI COSI COME NON VIENE INIBITO DALLA SOMMINISTRAZIONE ESOGENA DI UNA DOSE DI GLICOCORTICOIDI CHE IN UN SOGGETTO NORMOLA INIBISCE L'ASSE IPOTALAMO-IPOFISI -SURRENE

COSA VIENE FATTO PER DIAGNOSI IPERCORTISOLISMO

TEST DI SOPRESSIONE CON DESAMETASONE IN DOSE SINGOLA 1mg ALLE ORE 24;00=>E UN TEST MOLTO SENSIBILE MA POCO SPECIFICO

INIBIZIONE DELLA CORTISOLEMIA FINO A VALORI DI 3 g/dl ESCLUDE LA DIAGNOSI DI

SINDROME DI CUSHING

INIBIZIONE DELLA CORTISOLEMIA FINO A VALORI DI 3-5 g/dl DUBBIO DIAGNOSTICO =>CONSIGLIABILE RIPETIZIONE DEL TEST O ALTRE INDAGINI

VALORI CORTISOLEMIA >5 g/dl INDIRIZZANO VS DIAGNOSI DI S. DI CUSHING

QTO TEST DA SOLO NON PUO FARE DIAGNOSI IN QTO POCO SPECIFICO =>UNA MANCATA INIBIZIONE SI PUO AVERE IN CASO DI PSEUDO-CUHING O PER INTERFE RENZA FARMACOLOGICHE (DIFENILDIANTOINA ,FENOBARBITAL ,CARBAMAZEPINA ,RIFAM PICINA) CHE ESSENDO INDUTTORI ENZIMATICI RIDUCONO RAPIDAMENTE LE CONC PLASMATICHE DI DESAMETASONE DETERMINANDO UNA RISPOSTA FALSAMENTE POSITIVA AL TEST DI SOPRESSIONE.

ESCREZIONE URINARIA DEL CORTISOLO LIBERO NELLE 24 ORE(VN 20-90 g/24 ORE CON DOSAGGIO RADIOIMMUNOLOGICO o < 50 g/24 ORE CON METODICA HPLC)

FALSI POSITIVI=>OBESITA,ANORESSIA NERVOSA,PSEUDO-CUSHING,STERSS( COME TRAUMA RECENTE O INTERVENTO CHIRURGICO ,MALATTIE ACUTE INTERCORRENTI), CONDIZIONI DI IPERESTROGENISMO(GRAVIDANZA,TERAPIE A BASE DI ESTROGENI)

VALUTAZIONE DEL RITMO NICTEMERALE DEL CORTISOLO OVVERO LA VALUTAZIONE DELLA CORTISOLEMIA IN BASE AL RITMO CIRCADIANO CHE VA EFFETTUATO MISURANDO LA CORTISOLEMIA ALLE ORE 8:00.TRA 16.00-20:00,ALLE 24:00=> LA CORTESOLEMIA NEI SOGGETTI CON CUSHING RIMANE ELEVATA IN TUTTI I 3 CAMPINI MENTRE NEL SOGGETTO SANO ESSA RAGGIUNGE UN PICCO DI MASSIMA ALLE ORE 8:00 E UN PICCO DI MINIMA ALLE ORE 24:00

NB.DATA LA NOTEVOLE VARIABILITA CIRCADIANA LA SINGOLE DETERMINAZIONI DEL CORTISOLO PLASMATICO E ACTH  NON E MOLO ATTENDIBILE=>++ IMPORTANTE DIMOSTRARE LA RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DEL CORTISOLO PLASMATICO NELLE ORE SERALI

TEST DI SOPRESSIONE CON DESAMETASONE +STIMOLO CRH=>PREVEDE PRIMA UN 'INIBIZIONE CON DESAMETASONE A BASSE DOSI (0,5 mg OGNI 6 ORE PER 24 ORE) SEGUITA DA UNA STIMOLAZIONE CON INFUSIONE DI CRH =>UNA RISPOSTA AL CRH CON CORTISOLEMI > 14 g/dl SI OSSERVA COSTANTEMENTE NEI PAZ CON SINDROME DI CUSHING MENTRE NEI PAZ CON SPEUDO CUSHING RIMANE SOPRESSA E NON STIMOLABILE

COSA VIENE FATTO PER DIAGNOSI EZIOLOGICA

DOSAGGIO ACTH BASALE(VN 20-100 pg/ml) ED EVENTUALMENTE DOPO STIMOLO CON CRH => RISULTA UTILE NELLA DISTINZIONE TRA LE FORME ACTH- DIPENDETI E ACTH-INDIPENDENTI

SINDROME DI CUSHING ACTH INDIPENDENTE=>SI ASSOCIA A BASSI O INDOSABILI

VALORI DI ACTH BASALE CHE NON AUMENTANO NEANCHE DOPO STIMOLAZIONE CON CRH;IPERCORTISOLEMIE NON E INIBITA NEPPURE CON DESAMETASONE AD ALTE DOSI (2 mg OGNI 6h PER 48ORE)

SINDROME DI CUSHING ACTH DIPENDENTE=>NONOSTANTE IPERCORTISOLISMO I LIVELLI DI ACTH NON SONO SOPRESSI

1)ADENOMI IPOFISARI=MORBO DI CUSHING=>L'ASSE IPOTALAMO IPOFISARIA E ANCORA SOPRIMIBILE DAI GLICOCORTICOIDI MA LA SOGLIA DI SENSIBILITA "SET POINT" E INNALZATA,PERTANTO LA SOMMINISTRAZIONE DI DESAMETASONE AD ALTE DOSI(2 mg OGNI 6 h PER 48 ORE) RIDUCE DEL +DI 50% IL CORTISOLO PLASMATICO RISPETTO AL VALORE BASALE ED IL TEST CON CRH METTE IN EVIDENZA UNA RISPOSTA ESAGERATA DELL'ACTH ALLO STIMOLO

2) TUMORI NON ENDOCRINI ACTH-SECERNENTI=SINDROME DI CUSHING ECTOPICO=>ACTH ELEVATO (> 200pg/ml) IN 65% DEI CASI MA POICHE LA PRODUZIONE DI ACTH E SVINCOLATA DAL CONTROLLO IPOTALAMICO-IPOFISARIO LA SECREZIONE DI CORTISOLO NON E SOPPRIMIBILE CON DESAMETASONE AD ALTE DOSI E IL TEST CON CRH NON EVIDENZIA UNA RISPOSTA DELL'ACTH ALLO STIMOLO

CATETERISMO VENOSO SENO PETROSO INFERIORE (PERMETTE IN CASI DIFFICILI DI MICROADENOMI DI DOSARE L'ACTH DIRETTAMENTE DAL SANGUE  REFLUO DALLA IPOFISI MEDIANTE CATETERISMO VENSO)=>SI CALCOLA IL RAPPORTO TRA LE CONCENTAZIONI DI ACTH OTTENUTE NEI SENI PETROSI INFERIORI E QUELLO DEL SANGUE PERIFERICO

RISULTATO UGUALE O > 2 IN CONDIZIONI BASALI o UGUALE O > 3 DOPO STIMOLO CON CRH INDICA UN MICROADENOMA ACTH SECERNENTE

RISULTATO INFERIORE A 2 IN CONDIZIONI BASALI o INFERIORE A 3 DOPO STIMOLO CON CRH FA SOSPETTARE UNA NEOPLASIA EXTRAIPOFISARIA ACTH-SECERNENTE

*ANCHE IL CONFRONTO TRA LE CONCENTRAZIONI DI ACTH TRA I 2 SENI PETROSI PUO ESSERE UTILE PER FORNIRE AL NEUROCHIRURGO UN INDICAZIONE SUL LATO DELLA LESIONE SE QTO NON E VISIBILE ALLA TAC/RMN

ECOGRAFIA SURRENE,TAC/RMN ADDOME,SCINTIGRAFIA SURRENALICA(AUMENTATA CAPTAZIONE IN CORRISPONDENZA DEL TUMORE E MANCATA CAPTAZIONE NEL SURRENE CORNTROLATERALE CHE E ATROFICO PER CRONICA NIBIZIONE DELLA SINTESI DI ACTH INDOTTA DAL TUMORE),RX CRANIO (SELLA TURCICA)-POCO UTILE,TAC,RMN CRANIO, =>QTI ESAMI DEVONO ESSERE SEMPRE INDIRIZZATI DA PRECEDENTI VALUTAZIONI BIOCHIMICHE E MOSTRANO LA LESIONE ANATOMICA RESPONSABILE DEL QUADRO CUSHING