DISTROFIE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE - ATEROSCLEROSI

Classificazione tipi di aterosclerosi .L'aterosclerosi è inclusa in quel gruppo di malattie che sono le arteriosclerosi che sono delle sclerosi a carico delle arterie, l'aterosclerosi è un tipo di arteriosclerosi (non sono la stessa cosa). Le altre arteriosclerosi sono: la sclerosi arteriolare che colpisce le arteriole e che ha lesioni iniziali sia nell'intima che nella media; l'arteriosclerosi diBurger che è la vera arteriosclerosi che colpisce le grandi e le lunghe arterie e inizia dalla media (è rara); la più frequente è invece l'aterosclerosi che è causata dalla comparsa dell'ateroma (accumulo focale di materiale). L'aterosclerosi colpisce le grandi e medie arterie, più le grandi, e inizia dall'intima; i distretti più interessati sono quello coronarico, quello cerebrale e quello degli arti. Si possono avere quindi infarti miocardici, gli ictus, lesioni a carico del circolo periferico (arti) con delle gangrene secche. Il termine aterosclerosi è uscito dal fatto che la lesione caratteristica è rappresentata dall'ateroma che è l'accumulo focale di tutto il materiale sotto l'endotelio con aspetto giallastro di tessuto di necrosi e grassi. Ateros in greco vuol dire farinata.

Le arterie sono fatte da tre strati. Il primo è l'intima che è uno strato endoluminale che si prosegue fin nei capillari, che è formato da mucopolisaccardi. C'è poi il monostrato delle cellule endoteliali che saranno collegate fra loro con dei desmosomi e vi sono dei pori fra le fessure delle diverse cellule endoteliali e c'è il meccanismo di trasporto delle vescicole che passano attraverso, l'endotelio appoggia su una membrana basale continua (solo in alcuni tratti è incompleta); l'endotelio è un setaccio che lascia passare alcuni materiali con una permeabilità che può variare a seconda di vari fattori, l'aterosclerosi è proprio uno di questi fattori (la permeabilità aumenta), uno dei punti fondamentali è che si producono sostanze che sono in grado di fare aumentare la permeabilità, ciò ha fatto sì che venisse ipotizzata una teoria infiammatoria dell'aterosclerosi, intervengono i fattori che dell'infiammazione in genere. Sotto c'è una lamina propria che ha matrice, collagene, elastina, glucosaminoglicani, proteoglicani, con l'aterosclerosi aumenta il collagene, diminuisce l'elastina (si va verso la fibrosi), aumentano i glicosaminoglicani (acido ialuronico), poi anche i proteoglicani. Per ciò che riguarda le cellule che ci sono nella lamina propria, le più importanti sono delle cellule muscolari lisce dette anche miointimale o aterofila, è una cellula pluripotente che è in grado di fagocitare, di migrare, di sintetizzare la matrice extracellulare (fa fibrosi); insieme a queste cellule ci sono anche i soliti istiociti che sono le cellule destinate a fare connettivo. Sotto c'è la tonaca media che sarà limitata dalla membrana elastica esterna ed interna, queste sono ampiamente fenestrate, sotto la interna ci sarà il tessuto muscolare, il tessuto elastico e le fibre reticolate cioè la parete vera e propria dell'arteria. La membrana elastica interna è fenestrata perché consente a quelle cellule muscolari lisce che normalmente sono scarsamente rappresentate nell'intima, sono residenti nella media, passano attraverso le fenestrature e migrano dalla media nell'intima (quando c'è lo stimolo). L'irrorazione della parete dell'arteria avviene a partire dai vasa vasorum, che sono nella tonaca avventizia, penetrano la membrana elastica esterna ed entrano fino a circa metà della media, il nutrimento delle cellule della parete dell'arteria avviene in due modi: una parte della parete, dall'avventizia fino a circa metà della media viene fornita dai vasa vasorum; la parte sovrastante (l'intima e metà della media) prende nutrimento per filtrazione dal lume del vaso. Ciò significa che c'è una zona a circa metà della media che è la meno irrorata e nutrita (arriva poco sangue e poco nutrimento per diffusione) è una zona debole che andrà incontro a quei fenomeni di approfondimento della necrosi che si hanno quando compare l'ateroma. L'ateroma inizialmente si forma nell'intima (sotto l'epitelio) e solo dopo si estende alla media e questo perché trova una zona della media che è poco nutrita e quindi è una buona sede di attacco dell'ateroma, questo può approfondarsi tanto fino a consumare tutta la parete dell'arteria. Altro meccanismo importante di formazione dell'ateroma è l'accumulo di materiale che proviene dal sangue (le lipoproteine), le VLDL (prodotte dall'epatocita) hanno un contenuto di circa il 50% di trigliceridi, il 19% di colesterolo, del 18% di fosfolipidi, e l'8-10% di apoproteine. Queste quando sono in circolo si scambiano e si trasformano in LDL che saranno il risultato dopo che le VLDL hanno ceduto ai tessuti periferici i trigliceridi e quindi sono scese a circa il 10% di trigliceridi, però percentualmente si sono arricchite di colesterolo (contenuto medio di circa il 45%); le HDL, sintetizzate dal fegato, nei tessuti periferici hanno la funzione di caricarsi di colesterolo (hanno pochissimi trigliceridi, il 18% di colesterolo preso dal tessuto periferico, 30% di fosfolipidi, 50% di apoproteine che servono per il trasporto del colesterolo dal tessuto periferico al fegato dove poi viene utilizzato o demolito). Quindi le LDL saranno ricche di colesterolo che va dal fegato ai tessuti, le HDL il contrario. Normalmente in clinica viene dosato il colesterolo totale ma ciò non ha significato, ha significato il colesterolo-LDL e quello VLDL. Quello totale ha valori normali fra 160 e 260 mg\cc, questo è però un errore perché il calcolo del normale viene fatto su tutta la popolazione che per la maggior parte (europea e americana) è sovralimentata (colesterolo alto), i valori normali sono 150 mg\cc (nei bambini); ci sono poi i casi limite. Con 150\160 mg\cc si è abbastanza al riparo dal rischio di aterosclerosi. Il colesterolo LDL oscilla fra 50 e 190 mg\cc (più alto nei maschi); quello HDL varia fra 30 e 90 mg\cc (più alto nelle femmine, quindi sono più protette dal rischio di aterosclerosi, dopo la menopausa però i conti si pareggiano).

Fattori di rischio di aterosclerosi . si dividono in fattori di rischio primari e secondari.

Primari sono l'ipertensione, il colesterolo LDL e il fumo di sigaretta; incidono in maniera diversa nei diversi distretti vascolari.

Ipertensione è il rischio primario quando supera i valori di 140\90 (sistolica\diastolica), è poi più pericoloso un aumento della minima che della massima (90\105 lievi, 105\110 modiche, 110\115 gravi); è così rischiosa perché può modificare i meccanismi di permeabilità delle arterie; poi fra i vari meccanismi dell'aterosclerosi c'è anche quello delle cause meccaniche (urto pressorio ad ogni battito cardiaco), si hanno infatti delle placche di aterosclerosi in maniera più evidente alla biforcazione delle arterie, perché qui l'urto pressorio è sempre maggiore e si creano dei vortici che alterano le cellule endoteliali. L'ipertensione è un fattore di rischio per l'insorgenza dell'aterosclerosi, però l'aterosclerosi produce ipertensione perché diminuisce la elasticità della parete arteriosa e aumenta la resistenza, è un circolo vizioso. I distretti vascolari più a rischio sono quello cardiaco, cerebrale e degli arti, il rischio maggiore è a livello del cerebrale (con un rapporto 4 a 1, provoca emorragie centrali, trombosi cerebrali, ictus); a livello coronarico il rischio scende a 2 a 1 (è responsabile della formazione di placche ateromatose delle arterie, infarto ischemico).

C'è poi il discorso delle LDL che è importante per quello che è il contenuto in colesterolo e no per i trigliceridi, il colesterolo totale deve oscillare fra i 160 e 180 mg\cc ma di cui la quota più importante è rappresentata dal colesterolo LDL che è circa la metà (100 mg\cc), e 70\80 mg\cc quello HDL. Il contenuto in trigliceridi nei soggetti con aterosclerosi, può superare anche i 180 mg\cc, normalmente i trigliceridi sono fra 100 e 150 mg\cc. Il rischio poi aumenta se gli acidi grassi sono saturi ed è minore se sono insaturi (olio di semi). Il rischio dell'innalzamento del colesterolo è maggiore per l'infarto del miocardio e aumenta con un rapporto 3 a 1.

Il fumo di sigaretta esercita la sua azione attraverso tanti meccanismi, uno è quello dello stimolo contrattile che  determina (sono più quelli che muoiono per aterosclerosi che per tumore dovuto al fumo); con la nicotina si determina poi un ipossia della parete, si produce ossido di carbonio e si produce un ipossia della cellula endoteliale che è quella che facilita l'aumento della permeabilità, il danno endoteliale è quello che innesca il passaggio di colesterolo e la formazione della placca ateromatosa. Il terzo meccanismo è la formazione di radicali che attaccano la parete endoteliale e provocano danno a questo livello.

Secondari. Il più importante è il diabete mellito. Questo è responsabile dell'insorgenza della microangiopatia diabetica, l'unico punto dove si vede bene il danno vascolare di un soggetto diabetico è il fondo della retina. Quando ci sono soggetti con sospetto di aterosclerosi associata a diabete è bene far vedere il fondo della retina ad un oculista (il fondo della retina è l'unico punto dove si vedono le arterie faccia a faccia). La microangiopatia diabetica è responsabile di aterosclerosi che insorge soprattutto nei distretti periferici, si va incontro ad ischemie ed ipossie delle dita dei piedi che poi vanno in gangrena (nera, secca) che si estende a tutto il piede e progredisce nella gamba (amputazione).

Nel gruppo delle cause secondarie c'è poi l'ipertiroidismo, gli ipercorticalismi, l'aumento del somatotropo, ma anche necrosi, epatopatie croniche, cirrosi.

Altro fattore di rischio secondario è l'obesità, è legato all'ipersedentarietà. C'è poi lo stress.

Il rischio di aterosclerosi aumenta con l'età, fra i 25 e i 35 anni è di 10 a 100000, fra i 55 e i 65 è di 1000 a 100000; l'incidenza è maggiore nei maschi con un rapporto di 5 a 1.

Una volta che c'è aterosclerosi, questa rimane, si deve quindi fare un discorso di prevenzione e non di cura, conviene anche dal punto di vista economico sociale.

Lesioni dell'aterosclerosi

l'aterosclerosi inizia presto, i bambini sui 10-12 anni sono già aterosclerotici, la loro aterosclerosi consiste solo in un ispessimento dell'intima che è la prima lesione che si ha a carico della parete, consiste in un aumento della matrice (collagene, elastina, proliferazione delle cellule muscolari lisce), le miointimali sono le cellule che producono la matrice extracellulare, l'aumento dello spessore dell'intima rende difficoltosi gli scambi (il nutrimento dell'arteria viene dai vasa vasorum per diffusione dal lume se si ispessisce l'intima si altera la nutrizione della parete); dopo possono comparire delle strie lipidiche giovanili che all'inizio si trovano esclusivamente a livello dell'aorta addominale, toracica o dell'arco, è in queste zone che si vedranno i depositi focali a moneta che sono provocati dal filtraggio attraverso l'endotelio di materiale lipidico (colesterolo, trigliceridi ecc.. ), questo viene poi fagocitato dalle cellule muscolari lisce che si comportano come fagociti e quindi si riempiono di grassi, però lo stimolo contemporaneo è quello di produrre connettivo. Dopo si passa alle strie lipidiche transizionali che compaiono tra la seconda e quarta decade, saranno delle strie che si estendono anche alle arterie di medio calibro, circolo cerebrale e coronarico, a questo punto i lipoidi che hanno continuato ad arrivare non riescono più ad essere fagocitati perché le miointimali sono già piene, anche quelle che arrivano nuove non bastano e i lipidi si accumulano fuori delle cellule e si troveranno anche in zona extracellulare, inoltre le cellule muscolari lisce che si erano riempite di lipidi vanno incontro a processi degenerativi necrotici; si ha così la lesione iniziale che sarà data da lipidi extracellulari, da cellule degenerate, necrotiche. In più l'inizio che c'era stato di proliferazione del connettivo aumenta sempre più finchè iniziano a formarsi delle placche fibrose come un anello intorno all'ateroma. Poi le lesioni evolvono e ci si avvicina all'ateroma vero e proprio, cioè le strie lipidiche regressive, qui l'infiltrazione di lipidi è massima, ci sono grosse gocce di lipidi che si estendono fino alla membrana elastica interna che viene facilmente rotta, le fibre elastiche si frammentano, viene fabbricata meno elastina e vengono prodotte dalle cellule muscolari lisce delle metallo-proteinasi che demoliscono la elasticità della parete. Contemporaneamente si ha sempre ispessimento della parete del vaso per aumento del tessuto collagene; si possono poi anche formare delle placche lipoidi che sono fatte di materiale filtrato attraverso la parete del vaso in cui si ha un grosso accumulo di glicosamminoglicani, lipidi, fibre elastiche denaturate. Si forma così la placca fibrosa vera e propria che avrà una zona centrale con materiale lipidico, una capsula di tessuto connettivo, con molti glicosaminoglicani e glicoproteine e vi sarà proliferazione di cellule muscolari lisce, fibroblasti, e tutte le altre cellule della parete. Al centro della placca fibrosa c'è il materiale molle, ciò che è chiamato la "pappa ateromatosa" cioè l'ateroma molle, e intorno possono esserci delle zone di necrosi di tipo fibrinoide. Questa è la lesione ormai conclamata.