EOSINOFILIA

Le funzioni precise di queste cellule oggi sono ancora sconosciute: secondo una ipotesi, l'eosinofilo è una cellula killer protettiva simile al neutrofilo,ma la loro azione  non si esplica nei confronti dei batteri ma soprattutto nei confronti delle infezioni parassitarie: infatti l'eosinofilia accompagna comunemente le infezioni elmintiche. Secondo un'altra ipotesi gli eosinofili svolgono funzioni immunomodulatrici andando a modulare la reazione di ipersensibilità immediata mediante la degradazione o l'inattivazione dei mediatori rilasciati dalle mastcellule come istamina, leucotrieni, lisofosfolipidi, eparina. L'azione degli eosinofili è dovuta alla presenza nel loro citoplasma di granuli contenenti proteine preformate e formate dopo attivazione:

proteina basica maggiore : è tossica per diversi parassiti e anche cellule tumorali

proteina cationica degli eosinofili(PCE): è in grado di legare l'eparina e di neutralizzare la sua attività anticoagulante

neurotossina eosinofilo 111e48b -derivata : può danneggiare la guaina mielinica dei neuroni

la perossidasi degli eosinofili:genera radicali ossidanti in presenza di acqua ossigenata e di un alogeno

i cristalli di Charcot-Leyden: sono composti principalmente da fosfolipasi B ed hanno un significato diagnostico se trovati nello sputo, nei tessuti e nelle feci nelle malattie associate all'eosinofilia.

FISIOPATOLOGIA

Lo stato di attivazione degli eosinofili,siano essi di origine neoplastica o reattiva, e il rilascio delle sostanze contenute nei granuli eosinofili sembrano alla base della patologia d'organo legata a questa malattia. Gli eosinofili reattivi delle sindromi eosinofile esprimono un maggiore numero di molecole di adesione e producono un gran numero di sostanze pro-infiammatorie, come interleuchine(IL-1,2,3,4,5,6,10,14), chemochine(IL-8) e fattori di crescita (GM-CSF,TNF,TGF).

Per un meccanismo autocrino si ha un aumento della chemiotassi, un accumulo i eosinofili nei tessuti e organi bersaglio e liberazione del loro contenuto citoplasmatico. Il danno tissutale può derivare dall'azione di sostanze nocive riversate nell'ambiente extra cellulare come la EDN(eosinofil-derived neurotoxin),ECP(eosinophil cationic protein), MBP( mayor basic protein). Il danno ai tessuti è aggravato da fenomeni di trombosi locale innescati dall'incrementata tendenza delle cellule eosinofili ad aderire all'endotelio, a causa di un aumento dell'espressione delle molecole di adesione,o dei loro recettori.

Nelle forme primitive ematologiche è possibile che l'accumulo di queste cellule sia favorito da una down regulation, o, attenuazione, dei processi di apoptosi, che è una caratteristica dei disordini mieloproliferativi e mielodisplasici.

EZIOLOGIA

Si parla di eosinofilia quando sono presenti nel sangue periferico più di 500 eosinofili/μl. Essa si può dividere in:

eosinofilia lieve-moderata (500-1500mm³)

eosinofilia notevole-severa > 1500mm³

L'eosinofilia può essere primitiva o secondaria ad altre malattie sottostanti.

Le malattie in cui più frequentemente è presente eosinofilia sono:

1)malattie allergiche o atopiche

2)malattie parassitarie

1)Negli stati allergici l'eosinofilia nasce dalla reazione allergene-anticorpo e dalla conseguente liberazione di istamina. Per avere eosinofilia ematica,però, lo stimolo antigenico deve protrarsi nel tempo:se ciò non avviene potrebbe crearsi la situazione opposta,cioè l'eosinopenia: essa è dovuta alla migrazione degli eosinofili nella sede di liberazione di istamina e alla loro conseguente diminuzione nel sangue periferico. Se invece lo stimolo antigenico si protrae nel tempo,gli eosinofili, vengono rimossi dal midollo e attraversano il sangue in quantità notevole per raggiungere il focolaio di liberazione di istamina e nel sangue si determina eosinofilia. Nella rinite allergica gli eosinofili presenti nelle secrezioni rappresentano il 20-25% delle cellule, con incrementi stagionali nei soggetti pollinosici. Eosinofilia nel secreto nasale è presente anche nei pazienti con poliposi nasale, i quali spesso presentano la triade: asma, sensibilità all'aspirina, e poliposi. Anche in corso di sinusite cronica si ha eosinofilia e la gravità della sinusite è correlata con i livelli di eosinofilia.

Tra le malattie allergiche sono comprese anche le reazioni eosinofili ai farmaci: secondo alcuni l'assunzione di farmaci è la causa più comune di eosinofilia secondaria. Tra i farmaci quelli più frequentemente coinvolti sono gli ioduri, l'aspirina, le sulfonamidi, la nitrofurantoina,le penicilline e le cefalosporine. Nell'ambito delle eosinofilie da farmaci bisogna ricordare la sindrome eosinofilo-mialgica in pazienti che utilizzano grandi quantità di L-Triptofano per la sedazione o come supporto psicotropo. L'esordio della sindrome può essere sia repentino che insidioso. Nelle fasi precoci della malattia le manifestazioni cliniche comprendono febbre,astenia,dispnea,tosse,e dolore muscolare. Nei due o tre mesi successivi compaiono lesioni cutanee simil-sclerodermiche ed in seguito alcuni pazienti sviluppano una neuropatia periferica che può persistere nel tempo. Nella maggior parte dei pazienti gli eosinofili circolanti sono più di 1000/μl. In questa sindrome sono state descritte anche alterazioni cognitive, come diminuzione della memoria e della capacità di concentrazione. Il trattamento consiste nell'astensione del consumo di prodotti contenenti L-Triptofano(ritirato nel 1990 dal commercio) e nella somministrazione di glucocorticoidi. Nella maggior parte dei pazienti il prednisone ha dimostrato di essere efficace nella fase infiammatoria acuta della malattia e nel ridurre gli infiltrati polmonari e l'eosinofilia. Nel fase tardiva nessun trattamento si è dimostrato particolarmente utile. La maggior parte dei pazienti presenta un pieno recupero,rimane stabile o mostra un recupero lento anche se la malattia può essere fatale fino nel 5% dei casi.

2)L'altra condizione molto importante in cui si sviluppa eosinofilia è costituita dalle infezioni parassitarie. L'eosinofilia è una manifestazione prominente delle malattie parassitarie. Essa è dovuta ad istamina che si libera dai tessuti danneggiati dal parassita , o ad una reazione allergene-anticorpo, avendo il parassita o i suoi metaboliti, potere allergizzante verso l'organismo ospite. Le infezioni parassitarie che determinano la comparsa di eosinofilia sono quelle sostenute dai parassiti elmintici multicellulari, che scatenano una eosinofilia mediata da IL-5; contrariamente, le infezioni provocate da parassiti unicellulari non sono accompagnate da eosinofilia, ad eccezione di due protozoi: dientameba fragilis ed isospora belli. Nelle infezioni parassitarie l'eosinofilia è in relazione con il grado di invasione del tessuto da parte del parassita. Nel corso di infezioni da Ascaride o da Anchilostoma, l'eosinofilia severa si riscontra nella prima fase quando le larve transitano attraverso i polmoni(3000 eosinofili µl). una volta poi che la larva si è annidata nel tubo digerente l'eosinofilia tende a diminuire gradualmente. L'esame coprologico fatto al momento del picco dell'eosinofilia risulterà negativo perché le uova(la cui presenza conferma la diagnosi) non si sono ancora formate nel tratto intestinale: quindi è importante ripetere l'esame a distanza di qualche mese. L'eosinofilia è considerevole anche nei primi stadi di infezione da trematodi, compresa la schistosomiasi( febbre di katayama) e le distomatosi( paragonimiosi,fascioliasi), nella trichinosi e nella gnatostomiosi. Alcune forme di parassitosi sono cosmopolite (acaridiosi, anchilostomatosi), altre sono legate ad una precisa distribuzione geografica(schistosomiasi) , si parla infatti di eosinofilia del viaggiatore: in questi casi è necessaria una anamnesi dettagliata delle regioni visitate, della durata del soggiorno e di certe esposizioni.

Queste fino ad ora descritte sono le cause principali di eosinofilia secondaria;ci   

sono però anche altre cause di eosinofilia secondaria:

1)Infezioni non parassitarie

Normalmente queste infezioni si accompagnano ad un quadro di eosinopenia periferica ad eccezione di :

polmonite da clamydia

malattia da graffio di gatto

mononucleosi

scarlattina(contemporaneamente all'esantema)

tubercolosi apiretica

2)Malattie neoplastiche e mieloproliferative

Il 15% circa dei pazienti con linfoma di Hodgkin e il 5% circa dei pazienti con linfoma non Hodgkin presentano una modesta eosinofilia periferica. Nella varietà istologica a sclerosi nodulare l'infiltrazione eosinofila si associa a prognosi peggiore. Nel morbo di Hodgkin l'eosinofilia è correlata con l'espressione di Rna messaggero per IL-5 da parte delle cellule di Reed-Stemberg. L'eosinofilia può accompagnare anche alcuni linfomi a cellule B.

Tra i tumori solidi è spesso presente eosinofilia nel corso del cancro dell'ovaio. La presenza di eosinofilia nei tumori solidi può essere indice di una disseminazione metastatica.

2)Malattie reumatiche

L'eosinofilia può essere presente nella dermatomiosite e nelle forme gravi di artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva, sindrome di Syogren complicata da polimiopatia e vasculite. Nella malattia di Lyme e nella sinovite eosinofila idiopatica c'è la presenza di eosinofilia nel liquido sinoviale.

Altra patologia associata all'eosinofilia è la sindrome di Churg-Strauss. I criteri più tipici per definire questa sindrome sono rappresentati da asma,eosinofilia, mono e polineuropatia, infiltrati polmonari,rilievi bioptici di vasculite con eosinofilia extravascolare.

3)Malattie dell' apparato urinario

Gli eosinofili possono essere facilmente osservati nelle urine fresche usando la colorazione di Hansel. Si può avere eosinofiluria nei pazienti con nefrite interstiziale acuta farmaco-indotta, nelle infezioni urinarie, nella glomerulonefrite acuta post- streptococcica , nella prostatite eosinofila e nel cancro vescicale. Anche i pazienti sottoposti a dialisi possono avere una moderata eosinofilia.

4)Malattie del sistema immunitario

Alcune immunodeficienze primarie sono associate ad eosinofilia. La sindrome da iper-IgE è caratterizzata da ascessi stafilococcici ricorrenti, prurito, dermatite, ipergammaglobulinemia E , ed eosinofilia. L'eosinofilia è presente anche nella sindrome di Ommen(una variante della immunodeficienza combinata grave),    caratterizzata, da difficoltà dell'accrescimento, eritrodermia, desquamazione, diarrea, epato-splenomegalia. Una infiltrazione di eosinofili è costante nel rigetto di allo trapianti di polmone, rene e fegato.

5)Malattie della pelle e tessuti sottocutanei

Gli eosinofili partecipano all'infiltrato flogistico in numerose condizioni dermatologiche. Eosinofilia ematica e tissutale sono riscontro comune nella dermatite atopica e nelle dermatiti bollose e in diverse forme di orticaria. È stata identificata inoltre una malattia poco comune caratterizzata dall'associazione di noduli para-articolari,eosinofilia,reumatismo,dermatite e gonfiore, definita con l'acronimo NERDS. Nella pannicolite eosinofila è costante una prominente infiltrazione eosinofila del grasso sottocutaneo. Sebbene l'eosinofilia non accompagni generalmente l'angioedema, è stata identificata una entità distinta di angioedema episodico associato ad eosinofilia e caratterizzato da febbre, prurito e aumento ponderale. L'eosinofilia è un reperto comune anche nella sindrome di kimura(masse a livello del collo e della testa in maschi orientali). Nella sindrome di Shulmann (fascite eosinofila) è presente una notevole eosinofilia ematica accompagnata da eritema, rigonfiamento e indurimento delle estremità spesso conseguenti ad esercizio fisico. Rigonfiamento delle estremità ed eosinofilia caratterizzano anche la sindrome di Wells( cellulite eosinofila). Un'altra entità patologica in cui vengono coinvolti gli eosinofili è la vasculite necrotizzante cutanea ricorrente.

6)Malattie polmonari

Alcune entità anatomo-patologiche polmonari sono caratterizzate da un infiltrato ricco in eosinofili richiamati in parte da sostanze chemiotattiche come IL-5. le forme polmonari individuate sono diverse:

l'eosinofilia polmonare semplice o sindrome di Loffler

l'eosinofilia tropicale dovuta ad infezioni da microfilarie

l'eosinofilia polmonare cronica secondaria: si associa in corso di alcune infezioni parassitarie, micotiche,batteriche; nelle polmoniti da ipersensibilità, nelle allergie ai farmaci e associati all'asma.

Polmonite cronica eosinofila idiopatica

La sindrome di Loffler è caratterizzata da alterazioni polmonari transitorie,eosinofilia e un decorso clinico abbastanza favorevole. Il quadro radiologico polmonare è piuttosto caratteristico ed è costituito da opacità di grandezza e forma variabili, disseminati in tutti i lobi,corrispondenti ad addensamenti irregolari del parenchima polmonare. I setti interalveolari sono ispessiti per la presenza di un infiltrato costituito da eosinofili ed occasionali cellule giganti;non si osservano vasculite, fibrosi e necrosi. In alcuni casi gli eosinofili si trovano inseriti in un quadro di danno alveolare diffuso.

Nella polmonite cronica eosinofila sono presenti aree focali di addensamento parenchimale, distribuite prevalentemente nei campi polmonari periferici. L'elemento istologico peculiare di questa condizione è costituito da cospicue raccolte di linfociti e di eosinofili nel contesto dei setti e degli spazi alveolari. I sintomi clinici,rappresentati da febbre elevata, sudorazioni notturne e dispnea,rispondono bene alla terapia corticosteroidea.

L' eosinofilia polmonare tropicale è una sindrome particolare, che compare in alcuni individui con infestazioni da specie filariche linfatiche. Questa sindrome colpisce soprattutto i maschi rispetto alle femmine(4:1). Le principali caratteristiche sono un precedente soggiorno nelle regioni a endemia filarica ,tosse parossistica con broncospasmi ,calo ponderale,febbricola, adenopatia ed eosinofilia pronunciata(>3000/µl). La radiografia del torace può essere normale ma nei campi polmonari inferiori si possono riscontrare lesioni miliariformi diffuse o opacità disomogenee. I test di funzionalità polmonare evidenziano nella maggior dei casi turbe restrittive e nei rimanenti casi turbe ostruttive. Le IgE totali sieriche e gli anticorpi antifilarici sono costantemente elevati. Utile nella diagnosi della eosinofilia polmonare tropicale è l'anamnesi geografica associata alla presenza di broncospasmi notturni(probabilmente dovuti alla periodicità notturna delle microfilarie). La terapia prevede l'utilizzo della dietilcarbamazepina alla dose di 4-6mg/kg/die per 14 gorni. I sintomi generalmente regrediscono dopo circa sette giorni dall'inizio della terapia e le recidive presenti in 15-25% dei pazienti richiedono un secondo trattamento.

8)Malattie dell'apparato digerente

Le malattie da reflusso gastro-esofageo presentano a livello dell'esofago,eosinofili intraepiteliali. Nelle lesioni gastriche prodotte da helicobacter pylori, il riscontro di eosinofili è un fenomeno comune. Analoghi rilievi si possono fare nella colite ulcerosa, nel morbo di chron, nel morbo celiaco e nella colite collagenosica. A livelo epatico, nella cirrosi biliare primitiva, nella colangite sclerosante, nella colangite eosinofila, gli eosinofili possono caratterizzare il quadro atomo-patologico.

9) Malattie neurologiche

Una marcata eosinofilia tessutale è presente a livello delle membrane nell'ematoma subdurale in corso di organizzazione e nella meningite eosinofila.

CAUSE OCCASIONALI DI EOSINOFILIA

da irradiazione :in circa il 40% dei pazienti con neoplasia intraaddominali nelle prime settimane di terapia radiante si presenta una eosinofilia

epatite cronica attiva: circa 1/3 dei pazienti hanno più del 5% di eosinofili

Morbo di Addison

SINDROME   EOSINOFILA IDIOPATICA (H.E.S.)

Quando ci troviamo di fronte ad una eosinofilia severa, se si possono escludere le forme secondarie più frequenti,si deve procedere nell'iter diagnostico e si deve pensare anche alla sindrome eosinofila idiopatica(H.E.S.). È una malattia leucoproliferativa di origine sconosciuta caratterizzata da una persistente iperproduzione di eosinofili.

Le tre caratteristiche peculiari della malattia sono:

- conteggio eosinofili superiore a 1500/ml per un periodo superiore ai 6 mesi

- esclusione di malattie allergiche e parassitarie o altre causa di eosinofilia

- il coinvolgimento d'organo: questo ultimo criterio fa escludere i pazienti con eosinofilia benigna.

La H.E.S. è più comune nell'uomo rispetto alla donna (9:1); spesso si manifesta tra i 20 e 50 anni, ma può esordire anche nell'infanzia. Sebbene possa essere colpito qualsiasi organo quelli più frequentemente colpiti comprendono il cuore, i polmoni, la milza, la cute e il sistema nervoso.

Il coinvolgimento cardiaco di solito causa morbilità e mortalità derivante da una diretta infiltrazione eosinofila o da tossine rilasciate dalle cellule. La lesione endocardica e microvascolare innesca i processi di trombosi con conseguente fibrosi endocardica e cardiomiopatia restrittiva. Il coinvolgimento dei muscoli papillari e delle corde tendinee di solito portano al rigurgito mitralico o tricuspidalico. I trombi murali sono una fonte di emboli polmonari o sistemici.

Da un punto di vista clinico, la sindrome si può presentare sotto due modelli:

un disordine mieloproliferativo con splenomegalia,trombocitopenia,livelli elevati di B12 sierica ed eosinofili ipogranulari o vacuolati. Tali pazienti presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di fibrosi endomiocardica o per una progressione verso una franca leucemia con cellule blastiche

una malattia di ipersensibilità con angioedema, ipergammaglobulinemia, livelli elevati sierici di IgE ed immunocomplessi circolanti; tali pazienti è meno probabile che sviluppino una malattia cardiaca, spesso non richiedono terapia e rispondono bene agli steroidi.

Circa 1/3 dei pazienti con l'una o con l'altra delle sindromi sono trombocitopenici al momento della presentazione. Le manifestazioni neurologiche sono variabili e sono la conseguenza diretta della lesione neurologica o di lesioni focali dovute alle formazioni di emboli. Nel passato questa malattia aveva una prognosi infausta con una sopravvivenza mediana <1 anno e <20% dei pazienti sopravvissuti a 2 anni; la morte di solito si verificava per disfunzione d'organo. La terapia attuale ha migliorato di molto la prognosi: circa il 50% dei pazienti risponde bene al prednisone e un altro terzo alla terapia citotossica.

DIAGNOSI

L'anamnesi deve essere molto accurata per ciò che riguarda viaggi,allergie e uso di farmaci. L'esame obiettivo, la radiografia del torace,l'ecg ,l'analisi delle urine, lo studio della funzionalità epatica e renale possono rivelare una causa sottostante ed identificare una lesione d'organo. Test diagnostici specifici vengono richiesti in base al sospetto clinico e possono comprendere l'esame delle feci per parassiti e per uova e test sierologici per parassiti e tessuto connettivo. Talora nelle feci può non essere evidente la presenza di elminti, ma la negatività dell'esame parassitologico non esclude che la causa dell'eosinofilia sia da attribuire ad una parassitosi: ad esempio la trichinosi richiede una biopsia muscolare, le infezioni da larva migrans e le infezioni da filariasi richiedono biopsie di altri tessuti. Un aumento del valore sierico della vitamina B12 o una riduzione dei valori della fosfatasi alcalina leucocitaria può fare ipotizzare una malattia mieloproliferativa sottostante.

TERAPIA

Tutta la terapia ha l'obiettivo di ridurre il numero degli eosinofili secondo il principio che le manifestazioni cliniche possono derivare dall'infiltrazione del tessuto da parte degli eosinofili o al rilascio dei loro contenuti.

I corticosteroidi e l'idrossiurea sono le pietre miliari del trattamento. I glucocorticoidi si sono dimostrati i farmaci più attivi nel ridurre l'eosinofilia. In particolare agiscono sopprimendo la trascrizione di IL-3,IL-4,IL-5, GM-CSF e varie chemochine che promuovono la proliferazione, il processo maturativo e l'attivazione degli eosinofili. La terapia d'attacco è il Prednisone per os alla dose di 1 mg/kg/die fino al miglioramento della sintomatologia clinica e al ritorno degli eosinofili a valori normali :una terapia con prednisone deve durare almeno due mesi. Se il paziente ottiene una remissione, la dose deve essere lentamente ridotta nei successivi 2 mesi a 0,5 mg/kg/die e quindi a giorni alterni a questo dosaggio. Se il prednisone non controlla le manifestazioni della malattia e dell'eosinofilia, allora deve essere aggiunta idrossiurea alla dose di 0,5-1,5 g/die per os.

Altri farmaci che in sono stati utilizzati in alcuni casi sono le ciclofilline, come la ciclosporina, che agiscono bloccando la trascrizione di numerose di numerose citochine quali IL-3.IL-5, GM-CSF. Recentemente l'interferone-α è stato introdotto come prezioso agente per il trattamento dell'eosinofilia. L'interferone-α

inibisce la degranulazione e le funzioni effettrici degli eosinofili e si è dimostrato efficace in caso di sindrome ipereosinofila idiopatica. Il dosaggio efficace va da 3 a 5 milioni di unità per tre volte alla settimana e dipende in parte dalla tolleranza e dai suoi effetti collaterali.

Recentemente sono stati introdotti farmaci che antagonizzano a livello recettoriale le azioni dei cys-leucitrieni, come montelukast e zafirlukast, che si sono dimostrati in grado di ridurre l'infiltrazione di eosinofili durante la risposta immunitaria in fase tardiva. Inoltre, la degranulazione ,l'accumulo e le funzioni degli eosinofili possono essere inibite anche da anti-istaminici(es. cetirizina), nedocromile e inibitori della fosfodiesterasi.

Ci sono infine delle nuove strategie terapeutiche, alcune ancora in fase di studio, che riguardano: agenti che inibiscono l'adesione degli eosinofili all'endotelio vascolare; inibitori e antagonisti della IL-5 che bloccano la crescita,la sopravivenza e l'attivazione degli eosinofili; lidocaina ed inibitori del recettore per sulfonilurea che inibiscono la sopravivenza degli eosinofili. Nell'ambito della terapia delle eosinofilie è importante ricordare anche la terapia di supporto per le complicanze. Può essere necessario praticare la terapia medica e chirurgica per le manifestazioni cardiache: cardiomiopatie infiltrativi, lesioni vascolari, scompenso cardiaco. Le complicanze trombotiche indicano l'uso di farmaci antipiastrinici (eparina) ; è opportuno l'utilizzo del warfarin quando si rilevi un trombo del ventricolo sinistro e di una prolungata terapia con l'aspirina quando vi è stato un attacco ischemico transitorio.

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