NT classici : comunicano un messaggio che va ad alterare la funzione della cellula che la riceve.

Fattori di Crescita ( GF ) = molecole polipeptidiche che messe a contatto con le loro cellule bersaglio le fanno proliferare o differenziare. Sono molecole molto grosse con lunghe catene, un importante fattore di crescita è quello nervoso. Alcuni NT classici possono dare proliferazione o differenziazione anche se in generale si occupano della fisiologia della cellula.

3)Recettori Tirosino-Chinasici

.Sono recettori per fattori di crescita. Anche il recettore dell'insulina appartiene a questa famiglia

.I fattori di crescita sono proteine che stimolano la proliferazione e/o la differenziazione cellulare.

.I fattori di crescita possono agire a distanza, viaggiando nel sangue, o essere prodotti localmente, nel tessuto (agenti paracrini).

.Sono essenziali per il corretto sviluppo di diversi tessuti

.I fattori di crescita, i loro recettori e i trasduttori del segnale sono prodotti di oncogeni o protooncogeni, geni deputati al controllo della proliferazione cellulare.

Sono composti da un unico filamento proteico che attraversa la membrana, quindi si ha un dominio idrofobico e un pezzetto intracellulare con attività tirosino-chinasica ( agisce da enzima che fosforica le proteine sulla tirosina ). E' la chinasi intrinseca che agisce, sotto il recettore c sono tanti segmenti tirosinei.

Attivazione Del Recettore Per GF

Il legame con il ligando agonista induce la dimerizzazione di 2 molecole di recettore; il dominio catalitico di ciascuna molecola catalizza la fosforilazione di residui di tirosina dell'altra molecola (auto/transfosforilazione). I  residui di tirosina sono presenti nella porzione intracellulare del recettore.

La fosforilazione dei residui di tirosina conferisce alta affinità per numerose proteine intracellulari (denominate proteine con dominio SH2), che quindi si legano alla porzione del recettore contenente i residui di tirosina fosforilati. I recettori a volte formano legami disolfuro extracellulari a livello delle cisterne libere appartenenti al dominio dei 2 recettori. Questi ponti disolfuro stabilizzano il dimero e si formano solo quando il recettore è attivo

Quando il recettore dimerizza, i residui tirosinici fosforilati possono interagire con adattatori, proteine di membrana che fanno comunicare i recettori con le small g-proteins ( GTPasi). Parte una catena di processi che attiva le MAP chinasi, enzimi chinasi attivati da mitogeni (mitogenico è tutto ciò che conduce a proliferazione e differenziamento) , cioè fattori di crescita polipeptidici.

Al MAP chinasi si arriva in seguito all'azione del Ras.

NGF attivazione recettore attivazione small G Proteins attivazione MAP chinasi.

Esistono molte proteine adattatrici che fanno da intermediari tra recettore e Ras. Questo processo avviene quindi grazie alla fosforilaziione dei residui di tirosina. Una volta agito il GTPasi consente al Ras di agire, appena si torna ad avere GDP il Ras si spegne.

Nei tumori c'è un escape ( la cellula scappa) dal meccanismo di controllo dei processi di crescita della cellula. Per esempio c'è un Ras sempre attivato, quindi basta una singola applicazione di GF ad una cellula con ras modificato e da qui la crescita continuerà dando tumore.

Altri tumori si hanno quando le cellule non vanno incontro ad apoptosi.Abbiamo killer immunitari che si occupano di regolare l'apoptosi per avere una crescita equilibrata grazie così all'eliminazione di cellule mutate che si creano spesso. A volte queste cellule mutate riescono a sopravvivere e a provocare tumori. Un tumore è molto più grave nei giovani perché tutto prolifera più in fretta, quindi non solo le difese immunitarie, bensì anche le cellule tumorali.

La via Ras/Raf

.Media l'effetto di molti fattori di crescita.

.Ras è una proteina che funziona come la subunità a di una proteina G (legata al GDP è inattiva, viene attivata dal legame con GTP, è dotata di attività GTP-asica).

.Ras viene attivata da una proteina con dominio SH2, denominata Grb.

.Ras attivata attiva a sua volta Raf, che è la prima di una sequenza di chinasi, ognuna delle quali fosforila la seguente, attivandola (cascata delle chinasi).L'ultima chinasi è la chinasi MAP, che fosforila uno o più fattori di trascrizione, che modulano l'espressione genica.La modulazione dell'espressione genica porta a varie risposte cellulari, tra le quali la proliferazione e la differenziazione cellulare.

Map-Chinasi.

I loro substrati fosforilati sono fattori trascrizionali. Essi hanno la capacità, se attivati, di entrare nel nucleo, legarsi al sito promotore dei geni e indurre la trascrizione o inibirla con fosforilazione attivano i fattori trascrizionali che attivano i geni corrispondenti. Per avere proliferazione si necessita di una intensa attività trascrizionale. Anche i NT classici e alcuni ormoni possono dare crescita e differenziamento, questo avviene perché le cascate trascrizionali di una cellula interagiscono, quindi una attiva può attivarne un'altra.Ad occuparsi di questo sono coinvolte le porzioni beta e gamma. Esse attivano una proteinchinasi adattatrice che a sua volta attiva Ras sino a MAP, provocando processi simili a quelli dei fattori di crescita.

Anche i recettori accoppiati a proteine G possono attivare la 'cascata della MAP-chinasi'

.Tramite meccanismi complessi e ancora poco conosciuti, la stimolazione dei recettori accoppiati a proteine G può attivare la 'cascata delle chinasi', il cui effetto ultimo è la modulazione dell'espressione genica.

.Gli agonisti di questi recettori possono quindi indurre degli effetti a lungo termine (ad es., regolazione dei geni i cui prodotti sono coinvolti nella trasmissione del segnale)

4) recettore Guanilatocliclasi

E' importante perché sintetizza il ciclico cGMP analogo al cAMP per cui il nucleotide GTP di partenza viene ciclizzato. Il cGMP è un secondo messaggero che va ad attivare le protein-chinasi. E' molto importante per la vasodilatazione. Il recettore ha, nel citoplasma, un'attività guanilatociclasica. La guanitalociclasi sin ora detta è "articolata, cioè è nella membrana. La frazione citoplasmatica invece è solubile e partecipa ancora di più alla vasodilatazione. Viene attivata dall'N_ossido.

Meccanismi di adattamento Recettoriale

Tachifilassi Un certo effetto di un farmaco può ridursi nel tempo e sorge quindi la necessità di aumentare la dose nel tempo perché aumenta la tolleranza verso una sostanza. I può avere tachifilassi quando i recettori sono meno sensibili oppure in base a come viene metabolizzato il farmaco.

Metabolismo Del farmaco Stimolazione sintesi di enzimi metabolizzanti che vanno ad intaccare l'azione del farmaco. Questo può essere indotto da :

Barbiturici

Insetticidi e idrocarburi policiclici

Idrocarburi del fumo di sigarette

Alcool, danneggia il fegato.

Inquinanti ambientali

Dieta molto ricca di proteine, qualunque farmaco assunto avrà emivita molto breve perché aumenta molto il metabolismo epatico

Desensibilizzazione Recettoriale fenomeno indotto dagli agonisti che si legano al recettore e attivano anche tutto il processo. Gli antagonisti quindi non danno mai desensibilizzazione ma possono dare supersensibilità. Aggiungendo agonisti a cellule isolate in laboratorio, con recettori G-Proteina

Recettore β_adrenergico/Gs/cAMP

Al tempo 0 si aggiunge l'agonista e non si toglie più. Non è l'adrenalina che si degrada, il problema è il recettore che si desensibilizza. Questo è il modo con cui le cellul esi difendono da una iperstimolazione di una sostanza nel tempo. Di questo adattamento si ha la reversibilità togliendo l'agonista, così si risensibilizza il recettore.

Primo Stadio : Disaccoppiamento, il recettore è presente sulla cellula ma disaccoppiato dal suo sistema trasduzionale. Togliendo l'agonista il recettore torna sensibile

Secondo Stadio: Down Regulation, se l'agonista agisce troppo tempo i recettori entrano in vescicole che si fondono con i lisosomi Ai lisosomi il recettore viene degradato nei suoi amminoacidi. Questo stadio è quindi irreversibile.

Anche questi processi sono dovuti a fosforilazione.

β_ARK , fosforilano il recettore β adrenergico. In stato di riposo sta nel citoplasma. Quando la proteina G si attiva le unità β+γ vanno a richiamare il β_ARK dal citoplasma, questo va a fosforilare la coda citoplasmatica del recettore, giunge poi la β_arrestino che inattiva il recettore. Questa situazione resta sino a che vi è l'agonista. Togliendolo si torna al normale stadio di riposo.

Rodopsina recettore per la luce, presente in coni e bastoncelli

è attivata dal fotone che agisce da agonista cambiandone la conformazione, attiva la proteina G, si attiva il cGMP che diventa GMP e noi vediamo

regolata dalla rodopsina chinasi che fosforica la rodopsina. Noi vediamo molto bene quando non è fosforilata. Di norma a riposo la rodopsnina è in parte fosforilata e in parte non. Con defosforilazione sono rese disponibili più molecole che percepiscono meglio le immagini, con la fosforilazione noi vediamo meno perché ci difendiamo da segnali elettrici intensi che potrebbero danneggiare il nervo ottico: