Corrente di sodio persistente (INaL)

La corrente I_NaL invece è un flusso ionico che si può misurare in potenziali al di fuori del range di finestra ed è presente normalmente in numerosi tipologie di miociti cardiaci (atriali, ventricolari o fibre del Purkinje).^57-59 I_NaL può essere misurata anche in sistemi di espressione eterologa dei canali del sodio NaV 1.5, ovvero l'isoforma maggiormente presente nel miocardio, suggerendo che I_NaL sfrutta la stessa entità molecolare coinvolta nella I_NaT.⁵⁴ La I_NaL corrisponde ad una riapertura di canali precedentemente inattivati nonostante il persistere della depolarizzazione; tale attività si presenta con differenti modalità di gating, definite "burst opening" e "scattered late opening". (Fig. 1.5)

Fig. 1.5 Esempi di registrazione a singolo canale durante uno step di depolarizzazione attivante; il pannello A mostra l'iniziale breve apertura (tipiche della modalità di gating "early", che è correlato a I_NaT) e le seguenti aperture brevi tipiche del gating "scattered late", mentre il pannello B mostra aperture sostenute, tipiche della modalità di gating "burst". Il pannello C mostra le relazioni corrente-voltaggio e gli istogrammi di ampiezza della corrente registrata: come si può osservare le tre tipologie di apertura hanno la stessa conduttanza unitari; questo suggerisce che i tre fenomeni rappresentano differenti modalità di gating dello stesso canale.

Nel "burst mode" il canale ha una serie di aperture ripetute e di lunga durata; tali aperture permettono l'ingresso di una corrente a lenta inattivazione, di ampiezza molto inferiore a quella della I_NaT. Nelle aperture di tipo "scattered" invece il canale si riapre sporadicamente con una durata di apertura breve, simile a quelle della I_NaT, ma la corrente che ne deriva non mostra inattivazione. La I_NaL è definibile dunque come il risultato di "instabilità" dello stato inattivato, che consente ai canali di tornare conduttivi per brevi periodi di tempo.⁵⁴

Normalmente, nei miociti ventricolari la I_NaL ha un'ampiezza inferiore all'1% della I_Na di picco (I_NaT), ma numerosi fattori possono provocarne l'aumento; alcuni di questi fattori possono riguardare condizioni congenite, quali la sindrome LQT3⁶⁰, LQT-CAV3, legata a mutazione della caveolina 3 ⁶¹ e la sindrome LQT4⁶²

E' riportato che l'aumento di I_NaL è modulato dallo stato redox dell'ambiente intracellulare, che a sua volta viene modificato in condizioni di ipossia acuta: in tali condizioni l'aumento di I_NaL è associato a una diminuzione di I_NaT dei miociti ventricolari di cavia; questi effetti vengono annullati dalla somministrazione di composti antiossidanti, suggerendo che l'ipossia acuta agisca mediante formazione di ROS ⁶³. Tale evidenza è supportata anche dall'aumento di I_NaL conseguente all'esposizione ad ipossia acuta in sistemi di espressione eterologa della subunità  del canale NaV 1.5. ⁶⁴ Inoltre, il trattamento di miociti ventricolari di ratto con H₂O₂ induce un significativo aumento della corrente persistente. ^65;66 E' inoltre riportato che la formazione di perossinitriti, specie reattive derivanti dalla perossidazione dell'NO, è un passaggio cruciale per l'incremento di I_NaL indotto da lisofosfatidilcolina, un metabolita presente nel miocardio ischemico e noto agente pro-aritmico.⁶⁷

L'incremento di I_NaL può avere importanti conseguenze sulla durata del potenziale d'azione, prolungando la fase 2 e facilitando l'insorgenza di EADs. Inoltre, anche se il flusso di sodio è di gran lunga inferiore a quello generato da I_NaT, il maggior tempo di attivazione della I_NaL permette di aumentare significativamente le moli di Na⁺ che entrano nella cellula ad ogni ciclo di attivazione. Il risultante aumento di Na⁺ intracellulare si riflette in uno spostamento del potenziale d'equilibrio dello scambiatore Na⁺/Ca²⁺ (E_NCX) verso valori più negativi, aumentando la probabilità di funzionamento di NCX in reverse-mode: questo provoca un aumento del contenuto di calcio sistolico e diastolico nel miocita. L'aumento di calcio può aumentare la contrattilità, ma anche attivare vie di segnalazione intracellulari che possono indurre apoptosi o rimodellamento, aprendo la strada all'insufficienza cardiaca.

Oltre ai bloccanti selettivi della corrente di sodio classici, come la TTX, che hanno una IC₅₀ paragonabile per le componenti transiente e persistente, sono stati recentemente introdotti alcuni farmaci in grado di bloccare la corrente persistente in modo maggiore rispetto a I_NaT. L'effetto generale di questi farmaci provoca l'accorciamento dell'APD e la soppressione delle EADs, rendendo queste molecole dei potenziali farmaci antiaritmici.^66;68-70 Tuttavia questi farmaci possono avere effetti collaterali derivanti dall'inibizione contemporanea di altre correnti ioniche coinvolte nella ripolarizzazione. L'amiodarone è uno di questi farmaci, che agisce bloccando I_NaL ma anche I_Kr, specialmente a dosaggi intermedi ⁴⁹. Il prevalere dell'effetto di blocco della I_Kr si traduce in prolungamento della ripolarizzazione (intervallo QT) e nell'aumento del rischio di aritmie da esso derivanti. Nel caso della flecainide l'effetto proaritmico sembra invece derivare maggiormente dalla contemporanea inibizione di I_NaT, che causa cospicuo rallentamento della conduzione del potenziale d'azione.⁷¹ La ranolazina, un farmaco recentemente individuato, è in grado di inibire la I_NaL in modo maggiore rispetto alla I_NaT (IC₅₀ per il blocco di I_NaL = 5,9 µmol/l), con potenziale vantaggio terapeutico. Tuttavia a concentrazioni leggermente superiori (IC₅₀ 11.5 µM) la ranolazina inibisce anche I_Kr, prolungando la ripolarizzazione. A concentrazioni molto elevate ranolazina blocca anche I_CaL e la corrente di scambiatore I_NCX (IC₅₀ di 50, 296 µmol/l rispettivamente)⁷²

L'inibizione della I_NaL riduce il sovraccarico di Na⁺ intracellulare e si traduce in una minore incidenza di EADs in miociti isolati da cuore con insufficienza contrattile ^66;70. La riduzione del Ca²⁺ citosolico che ne consegue riduce la probabilità di apertura dei RyR e migliora la capacità del reticolo sarcoplasmatico di compartimentalizzare il Ca²⁺. L'inibizione del sovraccarico di Na⁺ derivante dal blocco di I_NaL ha inoltre un effetto positivo sul controllo del pH intracellulare, perché aiuta a mantenere il gradiente di Na⁺ necessario per l'espulsione dei protoni attraverso lo scambiatore Na⁺/H⁺. L'aumento del Na⁺  citosolico conduce anche a dissipazione del potenziale di membrana mitocondriale; la sua prevenzione aumenta quindi l'efficienza della fosforilazione ossidativa con effetti positivi sul metabolismo energetico.