IL DNA - STRUTTURA DEL DNA

Nei primi anni '50, James Watson e Francis Crick, analizzando tutti i dati allora disponibili, individuarono la struttura tridimensionale del DNA delineando il noto modello della doppia elica.

Secondo il modello di Watson e Crick, la molecola è costituita da due filamenti polinucleotidici avvolti a elica intorno a un asse centrale. Ogni filamento è formato da uno scheletro di molecole di zucchero e gruppi fosfato alternati , dal quale sporgono lateralmente le basi azotate legate allo zucchero. I due filamenti sono tenuti uniti mediante legami a idrogeno tra le basi azotate che si fronteggiano nella doppia elica.

Le basi azotate non si appaiano in modo casuale: la distanza tra i due filamenti nella doppia elica è costante, l'appaiamento, quindi, ha luogo necessariamente tra una purina (formata da due anelli) e una pirimidina (formata da un solo anello).

Le basi appaiate sono dette complementari. In particolare, l'adenina si appaia con la timina mediante due legami a idrogeno, mentre la guanina si appaia con la citosina attraverso tre legami a idrogeno. La struttura del DNA è dunque paragonabile a quella di una scala a chiocciola, in cui le ringhiere sono formate da unità alternate di zucchero e gruppi fosfato, mentre i pioli sono costituiti dalle coppie di basi complementari appaiate.

La distanza tra una coppia di basi e la successiva è di 3,4 Ǻ e in ogni giro completo dell'elica ci sono 10 coppie di basi. Poiché ogni molecola di DNA può essere lunga migliaia di nucleotidi, le 4 basi possono combinarsi in un numero enorme di sequenze. A causa della precisa complementarità tra le basi azotate, la sequenza dei nucleotidi in un filamento determina in modo univoco la sequenza dei nucleotidi in quello complementare.

Ogni filamento ha un'estremità 5' e un' estremità 3'.

Poiché nella doppia elica l'estremità 3' di un filamento fronteggia l'estremità 5' di quello complementare, i due filamenti si dicono antiparalleli.

MUTAZIONI GENICHE

Il termine mutazione indica una modificazione permanente del DNA. Le mutazioni che hanno luogo all'interno delle cellule germinali vengono trasmesse alla progenie e possono causare malattie ereditarie; d'altra parte, quelle che interessano le cellule somatiche non vengono trasmesse, ma possono svolgere un ruolo importante nel causare tumori ed alcune malformazioni congenite.

Le mutazioni puntiformi (point mutations) consistono nella sostituzione di un'unica base di un nucleotide con una base diversa, con il risultato di avere nel prodotto proteico la sostituzione di un aminoacido con un altro. La mutazione che causa l'anemia falciforme è un eccellente esempio di mutazione puntiforme, capace di modificare il significato del codice genetico. Mutazioni di questo tipo vengono talvolta chiamate missenso (missense mutations), quando hanno un significato diverso, e quindi sbagliato, rispetto a quello normale, cioè quando danno origine ad una proteina diversa da quella normale.

D'altra parte, alcune mutazioni puntiformi possono modificare un codone aminoacidico terminale o codone di stop (stop codon). Queste mutazioni nonsenso (non-sense mutations) interrompono il processo di traslazione, dando luogo a proteine tronche, che vengono rapidamente degradate. L'effetto di una mutazione nonsenso nell'RNA messaggero (mRNA) della β-globina è un tipico esempio.

L'emoglobina, la proteina che trasporta l'ossigeno nel sangue, è formata da quattro subunità: due catene α e due catene β.

L'anemia falciforme, una malattia nella quale le molecole di emoglobina si aggregano tra loro deformando i globuli rossi e rendendoli fragili, è dovuta a una mutazione missenso nel gene della catena β che provoca la sostituzione di un solo amminoacido (valina anziché acido glutammico). Attualmente sono note più di cento mutazioni missenso a carico dei geni che codificano le due catene dell'emoglobina, una ventina delle quali responsabili di gravi malattie.

Le mutazioni frameshift ( scorrimenio del modulo di lettura) hanno luogo quando l'inserimento o la perdita di una o due paia di basi modifica il modulo di lettura della catena di DNA. Se il numero di paia di basi interessate dalla delezione è tre o multiplo di tre non si verifica lo scorrimento, ma viene sintetizzata una proteina che manca di uno o più aminoacidi. Le trinucleotide repeat mutations (mutazioni con ripetizione di un trinucleotide) appartengono ad una categoria del tutto particolare, in quanto consistono nella amplificazione di una sequenza di tre nucleotidi. Nonostante che la specifica sequenza nucleotidica amplificata sia diversa nelle varie patologie,

tutte le sequenze interessate hanno i nucleotidi guanina (G) e citosina (C). Per esempio, nella sindrome dell'X fragile, prototipo di questa categoria di malattie, vi sono da 250 a 4.000 tandem repeats (ripetizioni in tandem) della sequenza CGG all'interno di un gene chiamato FMR-l, mentre nella popolazione normale il numero medio di ripetizioni è molto piccolo, soltanto 29. Si ritiene che le espansioni delle sequenze trinucleotidiche impediscano la normale espressione del gene FMR-I, causando ritardo mentale. Un altro carattere peculiare delle trinucleotlde repeat mutations è la loro dinamicità; il grado di amplificazione, infatti, aumenta: durante la gametogenesi. Questi aspetti, discussi in seguito con maggior dettaglio, influenzano la modalità della trasmissione ereditaria delle malattie causate da questa classe di mutazioni e le loro manifestazioni fenotipiche.

Dopo queste poche informazioni sui tipi di mutazione, l'attenzione si volge alle tre principali categorie di malattie genetiche: (I) quelle causate da mutazioni di geni di ampio effetto, (2) malattie con ereditarietà multi fattoriale (poligenica) e (3) quelle causate da alterazioni cromosomiche. Il primo gruppo, noto anche come malattie mendeliane, comprende molte condizioni relativamente rare, come le malattie da accumulo e gli errori congeniti del metabolismo, tutte causate da mutazioni di un solo gene, di ampio effetto; la maggior parte di queste malattie è ereditaria e familiare. La seconda categoria comprende alcune delle più comuni malattie dell'uomo, come l'ipertensione ed il diabete mellito. Il concetto di ereditarietà multi fattoriale, o poligenica, implica che influenze sia genetiche che ambientali condizionano l' espressione di una caratteristica fenotipica o di una malattia. La terza categoria comprende patologie che sono conseguenza di anomalie numeriche o strutturali dei cromosomi.

A queste categorie ormai ben note bisogna aggiungere un gruppo eterogeneo di malattie genetiche, che, come le malattie mendeliane, coinvolgono geni singoli, senza però seguire le semplici regole mendeliane dell'ereditarietà. Queste patologie monogeniche con forme non classiche di trasmissione ereditaria comprendono quelle da trinucleotide repeat mutation, quelle da mutazioni del DNA mitocondriale e quelle in cui la trasmissione è influenzata da un fenomeno epigenetico detto genomic imprinting (imprinting gnomico).

  

MALATTIE PROFESSIONALI e AMBIENTALI

Malattie causate dall'esposizione a fattori nocivi presenti nell'ambiente. Nell'uso comune, l'espressione malattia ambientale è limitata alle malattie non infettive e a quelle causate soprattutto da esposizione non immediatamente controllabile dall'individuo; quest'ultima restrizione elimina le affezioni legate ad abitudini personali come il fumo e l'uso o l'abuso di farmaci, droghe o alcol. Le malattie professionali sono un importante gruppo di malattie ambientali, causate da esposizione sul luogo di lavoro. Storicamente, la consapevolezza delle malattie ambientali ha avuto inizio con il riconoscimento delle malattie professionali, poiché in questi casi l'esposizione è solitamente più intensa e, pertanto, è più facilmente causa di malattie. Alcuni esempi sono: la silicosi, una malattia dei polmoni, tipica di minatori e operai esposti alla polvere di silice; il cancro della pelle dello scroto, detto anche "cancro degli spazzacamini", dovuto al contatto con la fuliggine; malattie neurologiche negli operai esposti alle vernici al piombo ( Saturnismo); malattie delle ossa nei lavoratori esposti al fosforo, ad esempio nella produzione dei fiammiferi. Molte di queste malattie attirarono per la prima volta l'attenzione del pubblico durante la rivoluzione industriale.

CAUSE

Le malattie ambientali sono generalmente causate da agenti fisico-chimici, quali ad esempio le radiazioni. Di solito gli effetti prodotti da queste sostanze variano enormemente a seconda delle vie di esposizione: conseguenze molto gravi possono avere l'inquinamento dell'aria e dell'acqua, i cibi contaminati e il contatto diretto con le tossine. Sono importanti anche gli effetti sinergici, cioè l'esposizione contemporanea a più sostanze tossiche, come dimostra il rischio molto maggiore di cancro ai polmoni nei lavoratori dell'amianto che fumano sigarette. La potenziale interazione di diverse sostanze chimiche pericolose nelle discariche di sostanze tossiche costituisce un problema attuale di salute pubblica di proporzioni sconosciute.

-Sostanze chimiche

La società industriale ha introdotto nell'ambiente migliaia di sostanze chimiche o ha aumentato la concentrazione di composti già presenti a livelli non nocivi; esempi sono sostanze inorganiche come piombo, mercurio, arsenico, cadmio e amianto e sostanze organiche come il difenile policlorurato, il cloruro di vinile e il DDT ( o Diclorodifeniltricloroetano). Pesticida chimico incolore, utilizzato per eliminare insetti portatori di malattie e infestanti delle colture. Isolato in Germania nel 1874, solo nel 1939 fu riconosciuto dal chimico svizzero Paul Müller, successivamente insignito del premio Nobel, come potente veleno nervino per gli insetti. Utilizzato per la prima volta intensivamente nella seconda guerra mondiale come misura precauzionale prima delle invasioni, il DDT fu sparso, poi, in grandi quantità in tutto il mondo per combattere la febbre gialla, il tifo, l'elefantiasi e altre malattie veicolate da insetti. In India, il DDT ha ridotto i casi di malaria da 75 milioni a meno di 5 milioni in un decennio, mentre le colture e il bestiame trattati con DDT talvolta sono giunti a raddoppiare i loro rendimenti.

Dagli anni Sessanta, tuttavia, si iniziò a comprendere che il DDT produce gravi effetti collaterali sull'uomo e sugli altri animali. Esso, infatti, entra nella rete alimentare di questi organismi, causando disfunzioni riproduttive e altri gravi problemi sanitari. Inoltre, alcuni insetti nocivi hanno sviluppato ceppi resistenti al DDT, la cui popolazione è cresciuta indisturbata, mentre i loro predatori naturali sono stati sterminati dall'insetticida. Per questi e altri motivi, il DDT è stato vietato in molte nazioni, sebbene ancora oggi possa essere utilizzato in casi di emergenza sanitaria.

Particolarmente preoccupante è il potenziale cancerogeno ritardato di queste sostanze, come nel caso del tumore al polmone e del mesotelioma da amianto, del tumore al fegato da cloruro di vinile e della leucemia da benzene.

Non è ancora stato valutato a fondo il potenziale tossico della maggior parte delle sostanze chimiche ambientali. La gravità e la frequenza di una malattia sono collegate alla dose, nonché al tipo di sostanza tossica. Per effetti cronici o ritardati come il cancro o le conseguenze sulla riproduzione potrebbe non esistere alcuna soglia "sicura" al di sotto della quale la malattia non si verifica. Pertanto, il potenziale cancerogeno di contaminanti presenti ovunque, come il DDT o il difenile policlorurato, resta indefinito.

-Radiazioni

Le radiazioni ionizzanti e non ionizzanti possono, a seconda delle dosi, avere effetti sia acuti che cronici sulla salute. Gli effetti delle basse dosi sono tuttora incerti, mentre quelle elevate possono causare affezioni sia acute che ritardate, come il cancro. Le vittime sono spesso lavoratori esposti a raggi X o a materiali radioattivi (vedi Effetto biologico delle radiazioni).

-Pericoli fisici

I principali fattori fisici che possono provocare danni sono i traumi e il rumore. I traumi derivanti da ambienti non sicuri costituiscono una grande percentuale delle malattie umane prevenibili; il rumore sul luogo di lavoro è responsabile di alcune tra le malattie professionali più comuni: l'ipoacusia (diminuzione dell'udito) e la sordità permanente.

Malattie ambientali

Le malattie ambientali possono colpire qualsiasi apparato del corpo. Il modo in cui le malattie si esprimono dipende da come l'agente ambientale penetra nell'organismo, da come viene metabolizzato e dalla via di escrezione. Pelle, polmoni, fegato, reni e sistema nervoso vengono comunemente colpiti da diversi agenti in luoghi diversi. Particolarmente preoccupante è la capacità di molti agenti ambientali di causare vari tipi di cancro, malattie congenite o aborti spontanei (per esposizione fetale), nonché mutazioni delle cellule germinali che possono causare malattie genetiche di origine ambientale nelle generazioni successive.

Le malattie ambientali possono essere blande o gravi, transitorie o croniche a seconda delle dosi di sostanze tossiche ricevute. Alcune malattie si verificano subito dopo l'esposizione, mentre il tempo di esordio di altre può variare. I tumori indotti dall'ambiente, ad esempio, hanno di solito periodi di latenza di 15-30 anni. Le malattie che si presentano subito dopo l'evidente esposizione a una sostanza tossica vengono di solito individuate facilmente come ambientali o professionali. Se, tuttavia, l'esposizione non è evidente o la malattia ha esordio ritardato, è difficile identificarne la causa, poiché in genere le caratteristiche cliniche non sono specifiche. Inoltre, la stessa malattia può essere provocata da molte cause di diversa natura. In questi casi gli studi epidemiologici delle popolazioni esposte possono aiutare a collegare l'esposizione alle malattie causate.

Ricerche attuali

Attualmente le ricerche sulle malattie ambientali e professionali tendono a concentrarsi sul rapporto fra esposizione a basse dosi e salute umana, sull'influenza delle sostanze tossiche presenti nell'ambiente sulle funzioni riproduttive maschili e femminili, e sulle potenziali implicazioni sanitarie degli effetti del danno biologico (ad esempio, del danno genetico o cromosomico). In tali ricerche viene posta grande enfasi sugli effetti ritardati sulla salute, nonché su una vasta gamma di possibili interazioni sinergiche fra l'ambiente e le persone.

Sono mutageni fisici i raggi ultravioletti, i raggi X e le radiazioni emesse dai materiali radioattivi (raggi γ, α e β).

Un esempio di mutageno chimico è fornito dall'acido nitroso (HNO²), che provoca la trasformazione della citosina in uracile. Sono mutageni chimici anche molti pesticidi e diserbanti.

Soltanto le mutazioni che interessano le cellule riproduttive (gameti) possono essere trasmesse alle generazioni successive; anche quelle che si verificano nelle altre cellule dell'organismo possono però avere importanti conseguenze sulla salute.

In base al suo effetto, una mutazione può essere definita vantaggiosa, se aumenta la probabilità di sopravvivenza dell'individuo che la possiede, svantaggiosa, se la diminuisce, neutra se non la modifica. Una mutazione che porta alla sostituzione di un amminoacido in una zona critica di una proteina, per esempio il sito attivo di un enzima, sarà probabilmente una mutazione sfavorevole che determinerà la perdita della funzionalità della proteina.

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Informazioni tratte da: Anatomia Umana Fondamentale (di Pasqualino&Nesci); Anatomy versione inglese (di Kumar, Conran e Robbins) traduzione italianizzata di DOMENICO BORRELLO; Enciclopedia Encarta 2006; Enciclopedia Omnia 2006.