Sulla Fisiologia - I meccanismi omeostatici

Il compito di isolare la cellula è affidato alla membrana, che è costituita da un doppio strato fosfolipidico. Il compito di dare uno "scheletro" alla membrana è affidato ad altre proteine, che costituiscono una sorta di rete attorno alla membrana. Il compito di mantenere dei collegamenti con l'esterno è affidato alla proteine di membrana o glico-proteine che possono essere interne, esterne o di trans-membrana (tutti e tre i tipi di proteine sono dotate di mobilità). Le vie di scambio create dalle proteine di membrana possono essere chiuse o aperte a seconda della situazione (via di scambio selettiva). Queste vie di scambio (canali) sono principalmente di tre tipi: i canali a controllo di ligando, i canali a controllo di potenziale, e le proteine di transmembrana.

I canali a controllo di ligando e a controllo di potenziale

I canali a controllo di ligando si aprono quando all'esterno una certa molecola (o ione ecc.) si lega alla proteina che forma la porzione esterna del canale (proteina-canale): essa cambia la sua struttura terziaria e come conseguenza apre il canale. Ogni proteina-canale infatti è un recettore per una o più sostanze specifiche. Una volta aperto il canale viene attraversato da varie sostanze che hanno i requisiti appropriati (grandezza ecc) per poterlo attraversare. I canali a controllo di potenziale si comportano allo stesso modo, solo che la modificazione della struttura terziaria della proteina-canale è innescata da una differenza di potenziale. (in entrambi i casi un discorso analogo vale per la espulsione di molecole dall'interno verso l'esterno)

Gli ioni e la cellula

Tutte le membrane cellulari presentano una differenza di carica elettrica (di solito -70 mV) rispetto all'esterno (potenziale zero), poiché sono separatrici di cariche: vari ioni sono presenti in differenti concentrazioni fuori e dentro la cellula, e dato che sono molto piccoli possono passare fuori e dentro per molti dei canali aperti. I più importanti ioni sono:

ione interno esterno K+ > < Na+ < > Ca++ > < proteine (anfotere) hanno segno -

Alcuni tessuti hanno la possibilità di variare il loro potenziale (muscoli, nervi) e sono quindi detti tessuti eccitabili. Poichè le concentrazioni e le cariche variano gli ioni hanno comportamenti diversi: ione comportamento concentrazione carica K+ tende ad uscire tende a farlo uscire tende a farlo rimanere Na+ tende ad entrare tende a farlo entrare tende a farlo entrare*

(*) Il gradiente di carica tende a far entrare gli ioni Na+: essi sono attratti dalle cariche negative presenti all'interno della membrana cellulare. Per quanto riguarda la parte esterna della membrana sono essi stessi a causare la sua carica positiva (gli ioni Na+ sono appoggiati sulla parte esterna della membrana).

Le proteine di transmembrana

Amminoacidi, zuccheri, frammenti di lipidi e nucleotidi, eccetera devono essere trasportati dall'esterno all'interno e viceversa in altri modi: questi composti infatti sono troppo grandi per sfruttare i meccanismi fin qui esaminati. Essi vengono trasportati dalle proteine di transmembrana. Ci sono vari tipi di queste proteine, ognuna della quali è un recettore specifico di una sostanza. Quando la parte esterna della proteina di transmembrana si lega alla propria sostanza avviene un capovolgimento della proteina stessa che così trasporta all'interno la sostanza. Lo stesso meccanismo si ha quando bisogna portare all'esterno qualche molecola.

Nel caso che la molecola si liberi spontaneamente dalla proteina avremo un trasporto passivo, se invece c'è bisogno di una certa quantità di energia (ATP => ADP+P) per staccare la molecola dalla proteina avremo un trasporto attivo.

La pinocitosi

Molecole ancòra più grosse delle precedenti (steroidi, per esempio) non possono essere assimilate o espulse dalla cellula per mezzo delle proteine di transmembrana. In questo caso la cellula ricorre alla pinocitosi: la molecola in prossimità della membrana viene avvolta da una vescicola che facendosi strada attraverso la membrana stessa la trasposta all'interno o all'esterno. La pinocitosi è un sistema attivo (che richiede energia).

Acqua, pressione osmotica e pressione oncotica

L'acqua attraversa sempre liberamente (senza dispendio di energia) le membrane cellulari, essa è abilitata a passare attraverso tutti i canali cellulari che trova aperti. Poichè l'acqua tende sempre a livellare le eventuali differenze di concentrazione tra l'interno e l'esterno della cellula, la pressione osmotica in condizioni di equilibrio è nulla.

Una forza notevole invece è la pressione oncotica (o pressione osmotica delle proteine o pressione colloid-osmotica), infatti le proteine sono molto più concentrare all'interno della cellula che all'esterno.

La pompa sodio - potassio

Nel paragrafo "I canali a controllo di ligando e a controllo di potenziale" abbiamo visto che gli ioni possono passare liberamente per ogni canale aperto. Abbiamo visto anche che essi sono presenti in differenti concentrazioni dentro e fuori la cellula. Va da se che ci deve essere un meccanismo attivo che mantiene il gradiente di concentrazione degli ioni sodio (Na+) e potassio (K+) diverso da zero. Questo meccanismo è la pompa sodio-potassio. Essa è costituita da proteine di transmembrana che, consumando ATP espellono dalla cellula il sodio e immettono dall'esterno il potassio. L'attività della pompa sodio-potassio si interrompe quando si riduce la differenza di potenziale (ddp) della membrana.

Fisiologia del Sistema Nervoso - parte I°

L'impulso nervoso

Introduzione

Il tessuto nervoso è un tessuto eccitabile, ossia capace di modificare la propria differenza di potenziale (ddp) e creare così segnali elettrici (impulsi nervosi) capaci di propagarsi lungo i prolungamenti delle cellule che collegano zone diverse dell'organismo, e fungere così da messaggi.

Gli organismi più semplici non hanno bisogno del sistema nervoso: quando un apparato deve comunicare qualcosa a un secondo apparato immette nel liquido interstiziale una molecola, che prima o poi per diffusione giungerà all'apparato-bersaglio dotato di recettori adatti. Questo è il sistema più semplice e primitivo, ma è ovvio che sia adatto solo agli esseri viventi più semplici.

Un secondo passo, che nella scala evolutiva precede il sistema nervoso, è costituito dall'immissione delle molecole-messaggeri nel sistema circolatorio: in questo caso si ha la certezza che esse raggiungeranno gli organi bersaglio in tempi relativamente brevi (il sistema endocrino agisce in questo modo). L' "ultimo ritrovato" in fatto di comunicazioni tra diverse parti di un organismo è rappresentato dal sistema nervoso, che è immensamente più veloce e più sicuro dei precedenti.

Per mezzo del sistema nervoso l'organo che trasmette e l'organo che riceve le informazioni sono materialmente collegati tra loro dalle fibre nervose, percorse da impulsi elettrici che raggiungono velocità anche superiori a 400 Km/h! Quando l'impulso giunge a destinazione innesca la risposta molecolare tramite una sinapsi.

Depolarizzazione e iperpolarizzazione

La ddp tra l'interno e l'esterno della membrana è di 70 mV (considerando 0 l'esterno, all'interno si misurano -70 mV). Se si stimola elettricamente (con un impulso elettrico o onda quadra) la membrana si possono avere due casi:

- somministrando cariche (-) alla superficie esterna diminuirà la ddp (depolarizzazione) - somministrando cariche (+) alla superficie esterna aumenterà la ddp (iperpolarizzazione)

L'impulso elettrico (o potenziale elettrotonico) somministrato si propaga sulla membrana cellulare diminuendo: esiste infatti una resistenza direttamente proporzionale alla lunghezza da percorrere e inversamente proporzionale all'area della fibra: lo stesso che avviene per la corrente elettrica in un filo. Si dice quindi che l'impulso elettrico subisce le proprietà di cavo.

Nel caso si crei una iperpolarizzazione con impulsi dalla ddp crescente si ottiene lo stesso risultato più o meno amplificato. Nel caso si crei una depolarizzazione si hanno due comportamenti completamente diversi, a seconda che si superi la ddp di soglia oppure no. Se si resta al di sotto del livello soglia si ha un comportamento qualitativamente simile a ciò che avviene con l'iperpolarizzazione. Se si varca il limite di soglia si innesca un fenomeno detto potenziale di azione.

Il potenziale d'azione

Il potenziale d'azione ha tre importanti caratteristiche:

- il suo valore non cambia in funzione della ddp che lo ha innescato

- non subisce le proprietà di cavo (si trasmette inalterato lungo la membrana cellulare)

- nel periodo nel quale avviene il potenziale viene sospesa l'azione delle pompe Na+/K+

Il potenziale d'azione ha la seguente configurazione: inizialmente (da -70 mV alla soglia -50 mV) ha la forma di una sinusoide (nel disegno schematizzata con una linea a 45°).

Superata la soglia in 1 o 2 millisecondi si verifica un picco che tocca quota +20 mV circa (depolarizzazione) e subito dopo scende a -80 mV (iperpolarizzazione), per poi riassestarsi nuovamente sui -70 mV, in tempi relativamente lunghi: 50 o 100 msec.

Durante l'iperpolarizzazione la membrana è meno eccitabile rispetto alla situazione di riposo, infatti durante quel periodo bisognerebbe passare per esempio da -80 a -50 invece che da -70 a -50. Il periodo di iperpolarizzazione è detto quindi periodo refrattario relativo:.

Il periodo durante il quale l'impulso supera gli 0 mV (periodo di overshoot) è detto periodo refrattario assoluto, in quanto non è possibile provocare in quel periodo alcun potenziale d'azione.

Nel grafico è anche indicata la conduttanza degli ioni Na+ e K+ durante il periodo del potenziale. Si noti che la conduttanza di Na+ segue il grafico del potenziale d'azione nella sua fase di depolarizzazione, mentre la conduttanza di K+ aumenta nel periodo successivo alla depolarizzazione. Questa differenza tra i comportamenti di Na+ e K+ è indispensabile alla "vita" del potenziale (vedi § successivo).

NB: la conduttanza è una misura di permeabilità.

Il ciclo di Hodgin

Il fatto che il potenziale d'azione non subisca le proprietà di cavo è dovuto al fatto che esso è "mantenuto" dal ciclo di Hodgin, che consta di tre passaggi principali:

a) se la depolarizzazione supera la soglia oltre a formare il potenziale d'azione apre i canali a controllo di potenziale

b) si verifica una migrazione di ioni attraverso i canali: l'entrata di Na+ supera grandemente la lenta fuoriuscita di K+ (Lo sfasamento tra i movimenti di Na+ e K+, che si vede nel grafico, è indispensabile alla vita del potenziale d'azione).

c) l'aumento della concentrazione di ioni Na+ provoca una ulteriore depolarizzazione, che riporta al punto (a) il ciclo.

Il ciclo si interrompe (tra i punti a e b) quando sono entrati ioni Na+ a sufficienza: essi infatti hanno colmato il gradiente elettrico e di concentrazione e non hanno più "motivo" di entrare. (grafico: picco a +20 mV)

Quando Na+ si è fermato K+ continua a uscire per "inerzia": ciò fa sì che la membrana vada incontro ad un processo di iperpolarizzazione (grafico: zona a -80 mV). Quando anche K+ smette di uscire le pompe sodio-potassio ricominciano a funzionare e ristabiliscono i valori di concentrazione iniziale dei due ioni (grafico: -70 mV). E' quindi questa differenza tra i comportamenti degli ioni Na+ e K+ che rende possibile il mantenimento del potenziale d'azione. Se gli ioni Na+ entrassero e gli ioni K+ uscissero contemporaneamente non potremmo avere nè la depolarizzazione nè l'iperpolarizzazione, cioè non avremmo un potenziale d'azione.

La propagazione del potenziale d'azione

Conduzione punto a punto - Il potenziale d'azione nel periodo di overshoot provoca un'inversione di carica nella zona della membrana interessata dalla sua presenza. Ciò provoca una ulteriore depolarizzazione* che superata la soglia provoca un "nuovo" potenziale d'azione in una zona adiacente. Il potenziale d'azione si propaga quindi come una vibrazione su una corda tesa (NB: senza attenuarsi, però).

(*) La depolarizzazione avviene con meccanismo speculare su entrambe le facce della membrana. Consideriamo la faccia esterna. Essa è normalmente positiva(++++). Poichè per il breve tratto interessato dal potenziale d'azione ci sono delle cariche negative (- - - ), esse neutralizzeranno le cariche positive, e ciò provocherà una depolarizzazione (xxxx).

Il potenziale d'azione non torna indietro poiché lascia dietro di sè un membrana iperpolarizzata (-80 mV) per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Si tratta quindi di una propagazione orto-dromica.

La conduzione saltatoria - Poichè le ramificazioni delle cellule nervose sono spesso ricoperte da una guaina mielinica isolante (interrotta a intervalli regolari, detti nodi di Ranvier) si è sviluppato un secondo metodo di conduzione: la conduzione saltatoria. Essa si basa sullo stesso principio della depolarizzazione, con la differenza che la depolarizzazione si fa "sentire" da un nodo di Ranvier all'altro, saltando quindi i tratti di fibra ricoperti dalla guaina mielinica (isolati elettricamente, quindi). Questo tipo di conduzione è più veloce della conduzione punto a punto, e può superare i 400 km/h.

Le sinapsi

Ci sono tre modi di trasmettere il potenziale d'azione da una cellula all'altra: la sinapsi molecolare, la sinapsi chimica ed il recettore. La sinapsi chimica è il metodo meno usato: tra i due neuroni c'è uno spazio molto limitato e pieno di ioni, cosicché l'impulso riesce a passare da una cellula all'altra.

La sinapsi molecolare è molto più frequente, e consiste in una struttura specializzata nel collegare due cellule nervose (un discorso analogo vale per i tessuti muscolari). E' costituita da:

- l'estremità del neurite della cellula di partenza fornito di un bottone, detto pre-sinaptico, contenente delle vescicole con Acetilcolina (Ach), una sostanza neuro-trasmettitrice

- uno spazio sinaptico, molto limitato

- la membrana della cellula di arrivo, detta post-sinaptica. La membrana di questa cellula nelle vicinanze della sinapsi presenta un ingrossamento.

Nota - L'acetilcolina Ach è costituita dalla colina e da un radicale acetico. Questi due composti sono di norma presenti nello spazio sinaptico, quando ce n'è bisogno vengono catturati dal bottone pre-sinaptico che provvede in loco alla loro unione. Altre volte è possibile che l'acetilcolina venga sintetizzata nel corpo cellulare per poi venir' trasferita al bottone tramite il flusso citoplasmatico anterogrado (dal corpo alla periferia). Per completezza diciamo che esiste anche un flusso minore che va dalla periferia al corpo cellulare, detto flusso citoplasmatico retrogrado.

Il potenziale d'azione viaggia sempre dal bottone pre-sinaptico alla membrana post-sinaptica. Nei prossimi paragrafi vengono analizzate in maniera più approfondita le varie fasi di trasmissione dell'impulso, dal bottone pre-sinaptico alla membrana post-sinaptica.

a - L' uscita dell'acetilcolina dalle vescicole

Quando il potenziale d'azione raggiunge il bottone pre-sinaptico con la sua carica fa aprire dei canali a ddp specifici per il Ca++, che entra* nel neurone. Per comprendere l'importanza del Ca++ bisogna ricordarsi che:

- la membrana cellulare è caricata negativamente al suo interno - l'Ach è caricata positivamente, ma stà all'interno delle vescicole, cosicché - le vescicole sono caricate negativamente all'esterno, quindi

il Ca++ viene attratto sia dalle vescicole che dalla membrana, e quindi viene a formarsi un collegamento membrana-calcio-vescicole, con Ca++ che funge da ponte. Per essere precisi un piccolo aiuto viene fornito anche dalla momentanea inversione di polarità della membrana (periodo di overshoot): in quel momento infatti l'interno della membrana è positivo e l'esterno delle vescicole è, come al solito, negativo: si ha quindi attrazione. L'overshoot però è così breve che può dare solo una "spinta" alle vescicole, che vengono poi trattenute dagli ioni Ca++.

Una volta che le vescicole sono in vicinanza della membrana si aprono e liberano nello spazio sinaptico l'acetilcolina. Nel frattempo le pompe ioniche dappertutto presenti espellono gli ioni Ca++ e riportano il bottone pre-sinaptico in condizione di riposo.

(*) Perchè gli ioni Ca++ tendono ad entrare nella cellula se, come abbiamo detto nel § I canali a controllo di ligando e a controllo di potenziale, essi sono più concentrati all'interno della cellula? La risposta a questa apparente contraddizione è che gli ioni Ca++ intracellulari sono racchiusi in vescicole, non sono liberi nel citoplasma. Se si confronta la concentrazione di ioni Ca++ liberi all'interno della cellula e all'esterno della cellula, si osserva che essi sono più concentrati all'esterno. Per questo motivo tendono a entrare, una volta che i canali specifici sono stati aperti.

b1 - I recettori nella membrana post-sinaptica di sinapsi eccitatoria

Sinapsi eccitatoria: in sigla PPSE (italiano) o EPSP (inglese) Nella membrana post-sinaptica di sinapsi eccitatoria ci sono dei canali a controllo di ligando Ach, che si aprono non appena l'Ach viene liberata dalle vescicole. Attraverso i canali aperti passano vari ioni (si tratta di canali non selettivi per quanto riguarda gli ioni) che generano un potenziale elettrotonico, che subisce le proprietà di cavo. Non si genera un potenziale d'azione perché essendo i canali non selettivi non c'è lo sfasamento nel passaggio Na+ e K+ (vedi § Il ciclo di Hodgin).

Dopo che l'Ach ha aperto i canali a controllo di ligando viene demolita dall'enzima Ach-esterasi, presente nei canali a controllo di ligando, cosicché essi si richiudono prontamente (non essendoci più Ach "intera") e sono pronti al prossimo impulso.

b2 - I recettori nella membrana post-sinaptica di sinapsi inibitoria

Sinapsi inibitoria: in sigla PPSI (italiano) o IPSP (inglese) Nella membrana post-sinaptica di sinapsi inibitoria ci sono dei canali che lasciano passare solo K+. Il passaggio degli ioni potassio crea quindi un periodo di iperpolarizzazione.

c - Il potenziale d'azione nella membrana post-sinaptica

Se il potenziale elettrotonico, che ricordiamolo subisce le proprietà di cavo, riesce a superare la zona di membrana che possiede i canali visti ai punti precedenti e raggiunge una zona di membrana normale, con la sua carica riesce ad attivare un potenziale d'azione e il relativo ciclo di mantenimento di Hodgin. Si ha quindi che il potenziale d'azione si è trasferito dalla prima cellula alla seconda.

Il che zona specifica della seconda cellula si attiverà il potenziale d'azione? Nel caso la sinapsi sia su un dendrite il potenziale d'azione potrebbe svilupparsi lì, ma poiché i dendriti sono piccoli e hanno quindi elevata resistenza il potenziale elettrotonico non ce la fa a sviluppare un potenziale d'azione in loco.

Così più potenziali elettrotonici (vedremo in seguito che un neurone ha più sinapsi) giungono al corpo cellulare: esso è molto grande in confronto ai dendriti, e quindi ha una resistenza molto piccola. Però ha anche una elevata capacità, quindi neanche qui i potenziali elettrotonici riescono a raggiungere il valore soglia. Giunti nel cono assonico, che per le sue caratteristiche possiede un giusto rapporto resistenza/ capacità, i potenziali elettrotonici raggiungono il valore soglia e scatenano il potenziale d'azione.

d - La propagazione del potenziale d'azione

Una volta che il potenziale d'azione si è sviluppato si propaga in tutte le direzioni, come le onde di un sasso gettato nell'acqua. Si propaga quindi lungo l'assone ma anche verso il corpo cellulare e i dendriti. Lì (come nell'assone) tra le altre cose provoca una depolarizzazione, che impedisce per qualche millisecondo la ricezione di altri potenziali elettrotonici. Questo però non è un grosso inconveniente.

Il potenziale d'azione : un segnale binario

Il potenziale d'azione è un segnale binario, ossia che possiede un'unica intensità che non può essere variata. Esso però deve dare informazioni "graduate": per esempio deve suggerire ai muscoli contrazioni più o meno forti, o deve trasportare stimoli sensitivi più o meno intensi. Questa varietà di informazioni viene descritta dalla frequenza dei potenziali d'azione, che a differenza della loro intensità può variare notevolmente. (Per frequenza si intende: numero di potenziali d'azione creati/ unità di tempo). Ad una frequenza maggiore di potenziali d'azione corrisponderà una reazione più decisa.

Poichè la durata dei potenziali d'azione più veloci non supera il millisecondo sarebbe teoricamente possibile che un neurone scarichi mille potenziali d'azione in un secondo. Biologicamente però la frequenza di scarica va da 1 a 400 potenziali al secondo. Poichè le intensità delle sollecitazioni vengono tradotte in potenziali d'azione più o meno frequenti segue che non è possibile tradurre in maniera appropriata sollecitazioni che richiederebbero meno di 1 o più di 400 potenziali d'azione al secondo.

La figura mostra più potenziali d'azione che si originano uno dietro l'altro, finché la curva "portante" del potenziale elettrotonico resta sopra i - 50 mV. Quindi maggiore è l'intensità dell'onda portante (varie onde elettrotoniche possono sommarsi, aumentando di intensità o ampiezza) maggiore sarà la frequenza dei potenziali 'azione da essa generati.

Attenzione a non confondere l'intensità (ampiezza) dell'onda portante con la sua durata (che nel grafico appare, sull'asse X, some una lunghezza). L'intensità è responsabile dell'aumento della frequenza dei potenziali; la durata invece è responsabile del prolungarsi del fenomeno dei potenziali. Nella figura sottostante vediamo, a sinistra, una curva molto intensa e relativamente breve, a destra una curva poco intensa e più lunga. Nel primo caso i potenziali durano poco, ma sono molto frequenti, nel secondo caso i potenziali durano di più ma sono poco frequenti.

L'utilità delle sinapsi

Gli aspetti delle sinapsi fin qui esaminati non ne mettono in evidenza i grandi vantaggi. Innanzitutto si consideri che un neurone non riceve mai una sola sinapsi ma ne riceve fino a un milione, infatti poche sinapsi con i loro potenziali d'azione non riuscirebbero a ricreare un potenziale d'azione nella cellula post-sinaptica. Questo fatto è molto importante poiché permette alla corteccia cerebrale di amplificare o attenuare le informazioni che dalla periferia si muovono verso di lei.

Amplificazione - Consideriamo un neurone x al quale arrivano un certo numero di neuroni sensitivi periferici da una zona x , che in quel momento portano un numero troppo piccolo di potenziali d'azione. Essi non riescono ad attivare il potenziale d'azione nel neurone x che giunge fino alla corteccia: diciamo che hanno un deficit di alcuni mV. La corteccia quindi non può sapere cosa stà accadendo nella zona x. Allora la corteccia (che è collegata al neurone x anche attraverso vie discendenti) manda degli impulsi alle sinapsi eccitatorie tali da colmare il deficit precedente, cosicché si svilupperà il potenziale d'azione nel neurone x e si potranno avere le informazioni volute.

Attenuazione - Consideriamo un neurone x al quale arrivano un cero numero di neuroni sensitivi periferici di un dito, che in quel momento portano troppi potenziali d'azione. La corteccia quindi vuole attenuare (o eliminare) il segnale che la raggiunge: essa manda degli impulsi alle sinapsi inibitorie tali da creare un deficit , cosicché si attenuerà (si bloccherà) il potenziale d'azione nel neurone x e si avranno meno (o nessuna) informazione.

Riassunto

- La quantità di acetilcolina rilasciata è direttamente proporzionale alla frequenza dei potenziali d'azione pre-sinaptici - L'ampiezza del potenziale elettrotonico post sinaptico è direttamente proporzionale alla quantità di acetilcolina rilasciata - La frequenza dei potenziali d'azione post-sinaptici è direttamente proporzionale all'ampiezza del potenziale elettrotonico post-sinaptico - Quindi la frequenza dei potenziali d'azione post sinaptici è direttamente proporzionale alla frequenza dei potenziali d'azione pre sinaptici.

I recettori

Un recettore consiste in una membrana capace di creare dei potenziali elettrotonici eccitatori quando è investita da una certa forma di energia. Diversi tipi di recettori riconoscono ognuno un diverso tipo di energia. I recettori si possono suddividere in vari modi.

Suddivisione a seconda della distanza recettore-fonte di energia

- esterocettori rilevano energia proveniente dall'esterno (tatto...) rilevano energia proveniente dall'esterno e lontano (vista, udito) - enterocettori rilevano energia proveniente dall'interno del corpo (visceri) - propriocettori rilevano energia proveniente dall'interno del corpo (muscoli ecc)

Suddivisione anatomica

- recettori del 1° tipo hanno la membrana in comunicazione col corpo del neurone centrale

- recettori del 2° tipo fatti da 2 cellule - un vero recettore in periferia - il corpo nel midollo spinale o nel cranio

- recettori del 3° tipo fatti da 3 cellule

La trasduzione dell'energia

I recettori trasformano l'energia che li raggiunge in potenziali d'azione. Uno stimolo è adeguato quando riesce a far variare il potenziale di membrana del recettore. A seconda dei vari tipi di recettori si possono avere stimoli meccanici, luminosi eccetera. I recettori non possono dare origine a fenomeni inibitori, ma solo a stimoli eccitatori.

Prendiamo in considerazione un particolare recettore, chiamato corpuscolo di Pacini. Esso costituisce la terminazione nevosa recettoriale di un ganglio spinale. Il suo compito è quello di generare un potenziale d'azione, partendo da una stimolazione meccanica (es: compressione).

A t=0sec iniziamo a comprimere leggermente il recettore. Manteniamo la stessa pressione per 5 sec e per t=5 sec smettiamo di comprimere. Il corpuscolo di Pacini originerà due potenziali d'azione: uno a t=0 e l'altro a t=5. Egli cioè manda informazioni solo sui cambiamenti di energia: se l'energia resta costante al passare del tempo (dE/dt = 0) non viene creato alcun potenziale d'azione.

Ciò è dovuto al fatto che una pressione leggera continuata e costante è trascurabile, cosicché sarebbe inutile (se non dannoso) bombardare continuamente la corteccia cerebrale con informazioni superflue (in natura viene sempre seguito il principio del minimo consumo di energia e tutto ciò che non è strettamente necessario viene eliminato).

Se la pressione è costante ed è più notevole ci sono altri recettori che hanno il compito di comunicare il suo persistere alla corteccia cerebrale. La differenza tra questi due comportamenti potrebbe essere dovuta alla presenza o all'assenza di una capsula di tessuto connettivo alla estremità del recettore.

Il comportamento dei recettori si può dividere quindi così:

- recettori fasici (ad adattamento rapido), possono segnare:

- l'inizio o la fine della compressione - entrambe le cose (es: corpuscoli di Pacini)

- recettori tonici (ad adattamento lento), segnano il perdurare di un fenomeno costante

- recettori via di mezzo tra fasici e tonici, segnano il perdurare di un fenomeno con potenziali d'azione via via più rari al passare del tempo.

Le informazioni che provengono dagli enterocettori (che sono tonici) non sono sensazioni coscienti, ossia le informazioni non vengono portate fino alla corteccia cerebrale. Fanno eccezione gli enterocettori dolorifici, che provocano sensazioni coscienti. I propriocettori (es: situazione delle articolazioni e dei muscoli) generano sensazioni poco-coscienti, nel senso che bisogna prestare attenzione per rendersi conto delle informazioni da loro portate. In tutti i casi, se lo stimolo (pressione, luce ecc) non è sufficiente non viene generato alcun potenziale d'azione.

Un altro esempio può essere un propriocettore muscolare, o recettore di stiramento, detto anche fuso neuromuscolare. La fibra nervosa di questo recettore è solidale con le fubre muscolari così, quando esse si stirano, stirano anche le fibre nervose che danno origine così a dei potenziali d'azione. Più è notevole la distensione più sarà alta la frequenza dei potenziali d'azione.

Fisiologia della Contrazione Muscolare

Una volta che i potenziali d'azione sono giunti a destinazione (corteccia cerebrale, zona non cosciente, corna anteriori...) l'organismo dà una risposta adeguata alle informazioni che ha ricevuto. Una delle risposte può essere la contrazione muscolare.

La struttura muscolare

I muscoli sono un insieme di cellule strette e lunghe, dette per questo fibrocellule. Esse sono polinucleate, poiché sono costituite da più cellule singole che hanno fuso tra loro le membrane. Una struttura come questa è detta un plasmodio. Essa è presente nel corpo umano solo nei muscoli. Una struttura simile (nella quale le membrane sono fuse ma presentano forti restringimenti, cosicché si possono ancòra individuare le singole cellule) è detta sincizio, ed è presente nelle fibre muscolari del cuore, che sono striate ma involontarie.

Una sezione trasversale di un muscolo presenta la guaina connettivale esterna (o perimisio) che manda all'interno dei setti man mano più sottili, che delimitano dei fasci di fibre muscolari. Essi sono composti da più fibre ed ogni fibra è a sua volta costituita da un fascio di fibrocellule muscolari.

Una fibrocellula muscolare comprende:

- una membrana cellulare - nuclei e mitocondri schiacciato verso la membrana, poiché il citoplasma è pieno di - miofibrille, ossia filamenti proteici costituiti da actina e miosina.

L'actina e la miosina si alternano in tutto il citoplasma di ogni fibrocellula muscolare. Al microscopio una fibra muscolare appare quindi come un susseguirsi di cilindretti di actina (chiari) e di miosina (scuri). Una fibrocellula può essere divisa in un susseguirsi di unità funzionali, detti sarcomeri. La linea che divide due sarcomeri viene detta linea Z. In un sarcomero le fibre di actina (leggera, chiara) vanno da una linea Z all'altra, mentre le fibre di miosina (pesante, scura) sono concentrate nella parte centrale del sarcomero, equamente distanti dalle due linee Z.

Qui di seguito viene data una visione schematica del sarcomero rilassato (più avanti lo vedremo contratto):

Z miosina miosina miosina Z Z actina actina actina actina actina actina actina actina actina actin Z Z miosina miosina miosina Z Z Z...

L'actina è presente nelle miofibrille sottoforma di filamenti avvolti ad elica gli uni sugli altri (assomigliano ad una collana di perle attorcigliata). Le molecole di tropomiosina percorrono la collana come un filo. Infine la troponina, presente sottoforma di molecole globose, è tenuta schiacciata (per mezzo del filo di troponina) contro la catena di actina.

Una molecola di miosina, secondo componente principale della miofibrilla, è costituita da una grande molecola nella quale si distinguono un corpo lungo e stretto ed una testa (assomiglia ad una mazza da golf). Le molecole di miosina stanno unite tra loro cosicché formano una specie di cilindro dal quale sbucano le teste delle molecole.

Quando il muscolo riceve l'ordine di contrarsi l'actina si ritira verso il centro del sarcomero, provocando una diminuzione della lunghezza del sarcomero stesso. Per il sarcomero quindi vale sempre l'uguaglianza contrazione = accorciamento. Ciò non vale sempre per il muscolo: infatti oltre ad avere il caso "contrazione = accorciamento" (contrazione isotonica) esiste anche il caso "contrazione senza accorciamento" (contrazione isometrica). Nel caso della contrazione isometrica la diminuzione della lunghezza dei sarcomeri viene compensata dall'aumento della lunghezza delle componenti elastiche del muscolo, cosicché alla fine si ha un muscolo contratto ma non accorciato.

Dinamica molecolare della contrazione del sarcomero

Le molecole di actina e di miosina possono scivolare le une rispetto alle altre. Possiamo considerare ferme le molecole di miosina; esse come vedremo agiscono sulle molecole di actina e le muovono, in modo da accorciare il sarcomero.

Per iniziare l'analisi dei movimenti delle molecole nel sarcomero consideriamo che il Ca++ è presente in ogni cellula muscolare, separato dal resto tramite il reticolo citoplasmatico. Il potenziale d'azione che deve far contrarre il muscolo fa liberare il Ca++, che così si riversa nel citoplasma. Esso, a causa di affinità chimica, si lega alla troponina, che in seguito a questa unione modifica la sua struttura e di conseguenza ruota sulla actina, trascinando con se la tropomiosina, che faceva da "tappo" ad un sito dell'actina contenente ATP. Una volta che questo sito è aperto la miosina per affinità chimica (possiede ATP-asi) si lega alla actina.

Ricordando la similitudine della miosina con una mazza da golf potremmo dire che essa si lega all'actina tramite la testa della mazza. E' importante notare che il questo processo anche la miosina va incontro a delle trasformazioni strutturali, che comportano una flessione della testa della molecola, una volta che essa è agganciata all'actina. Questa flessione provoca uno spostamento della molecola di actina al quale la testa è attaccata, e ciò provoca l'accorciamento del sarcomero.

L'energia necessaria alla flessione della testa è fornita dall'unione ATP + ATPasi. Una volta che la flessione è avvenuta non c'è più ATP e di conseguenza non esistendo più affinità chimica (che, lo ricordiamo, era data dall'ATP + ATPasi) la testa della molecola di miosina si stacca e torna dritta.

In questo modo la testa della miosina (avendo spostato l'actina) trova sotto di se una nuova porzione di miosina contenente ATP, e così si compie di nuovo il ciclo appena visto. Esso si conluderà quando non giungeranno più potenziali d'azione. Infatti se il Ca++ non viene liberato dai potenziali d'azione il ciclo non può nemmeno avere inizio.

Poichè la contrazione dei sarcomeri dura molto di più di un potenziale d'azione, segue che se i potenziali d'azione sono abbastanza frequenti si ha una somma delle contrazioni (esse, a differenza dei potenziali d'azione, possono sommarsi).

Qui di seguito viene illustrata, a seconda della lunghezza del muscolo, la sua tensione. La tensione muscolare può essere di due tipi: tensione subìta perché qualcuno allunga il muscolo (tensione artificiale) o tensione attiva (contrazione conseguente all'accorciamento dei sarcomeri). La somma delle due tensioni dà la tensione totale.

Come si vede dalla figura la massima tensione attiva del muscolo viene raggiunta quando il muscolo ha una lunghezza naturale: ciò significa per esempio che un bicipite può esprimere la sua massima forza quando è leggermente piegato (lunghezza naturale). Quando è completamente contratto o disteso non riesce ad contrarsi con altrettanta efficacia.

La fuoriuscita del Ca++

Introduzione - Il sistema nervoso centrale (SNC) dopo aver ricevuto le informazioni dalla periferia "risponde" mandando dei potenziali d'azione alla periferia, attraverso le corna anteriori del midollo spinale. I neuroni che raggiungono le fibre dei muscoli scheletrici (motoneuroni alfa) entrano in sinapsi con i muscoli stessi.

L'insieme neurone + muscoli da lui innervati si chiama unità motoria. Se dei neuroni innervano molte fibrocellule si è in presenza di una unità motorie grandi (es: muscoli femorali, addominali e lombari; poco "precisi"). Se dei neuroni innervano poche fibrocellule si è in presenza di unità motorie piccole (es: muscoli delle dita; molto "precisi").

Una volta che il potenziale d'azione inizia a propagarsi sulla membrana cellulare libera il Ca++. La liberazione del Ca++ è resa possibile dalla presenza di profonde invaginazioni della membrana cellulare (dettitubuli trasversi) che permettono al potenziale d'azione di propagarsi anche "all'interno" della cellula. Per mezzo dei tubuli trasversi quindi il potenziale d'azione può quasi sfiorare le cisterne del reticolo sarcoplasmatico liscio contenenti Ca++, che sono poste in prossimità dei sarcomeri. (Il sistema cisterna/tubulo trasverso è detto triade o sistema a T).

Le cisterne contenenti Ca++ sono positive all'interno e negative all'esterno. La parte interna della invaginazione (= esterno cellulare) è come al solito positiva e la parte esterna alla invaginazione (= interno cellulare) è come al solito negativa (-70 mV). Tubuli e cisterne quindi tendono a respingersi. Quando però, a causa del potenziale d'azione, la membrana cellulare inverte la propria polarità riesce ad aprire i canali a controllo di potenziale presenti sulla cisterna, ed il Ca++ esce per via del gradiente di concentrazione. Si attiva così il processo di contrazione muscolare prima trattato.

Quando l'effetto del potenziale d'azione termina il Ca++ smette di uscire e le pompe a trasporto attivo riempiono di nuovo le cisterne, che così sono pronte per la prossima contrazione.

Fisiologia del Sistema Nervoso - parte II°

Introduzione - il midollo spinale

Il midollo spinale è una importante struttura che coordina le informazioni in arrivo e in partenza dai nervi afferenti ed efferenti. Esso è organizzato in segmenti funzionali, ossia ad ogni segmento di midollo spinale corrisponde un preciso segmento (fascia) del nostro corpo, questi segmenti che riguardano la cute e i muscoli sono chiamati rispettivamente dermatomeri e miomeri.

I riflessi spinali

Un riflesso è un atto motorio involontario conseguente ad uno stimolo adeguato. Ci sono vari tipi di riflessi spinali, che possono essere classificati in vari modi. Considerando ad esempio considerare il numero delle sinapsi coinvolte si possono distinguere:

- riflessi monosinaptici: la fibra afferente stessa si connette con i motoneuroni alfa - riflessi disinaptici: tra il neurone afferente e quello efferente è interposto un inter-neurone - riflessi polisinaptici : possiedono tre o più sinapsi, ovviamente sono più complessi dei precedenti e danno origine a riflessi più articolati, più graduabili e meno potenti.

Tutti i neuroni afferenti, quando giungono al midollo spinale presso le corna posteriori, danno origine ad una fibra ascendente (che può giungere alla corteccia o no), i neuron i che originano i riflessi prendono anche contatti con le corna anteriori.

Iniziamo col vedere come sia costituito un riflesso monosinaptico.

Il riflesso monosinaptico

Il processo che dà origine ad un riflesso monosinaptico parte sempre da un particolare recettore, detto fuso neuromuscolare. Esso è costituito da un piccolo fascio di fibre muscolari separate dalle altre fibre per mezzo di una capsula connettivale. Le fibre del fuso neuromuscolare sono parallele a tutte le altre, hanno lo stesso colore e sono quindi difficilmente distinguibili.

La guaina connettivale presenta un rigonfiamento, detto borsa equatoriale, contenente una fibra nervosa, detta terminazione anulo-spirale, avvolta a spirale attorno alle fibre muscolari. Essa è la terminazione periferica di una cellula a T, che ha il prolungamento centrale nelle corna posteriori del midollo spinale.

Il prolungamento centrale raggiunge direttamente gli alfa-motoneuroni delle corna anteriori (si tratta infatti di un riflesso monosinaptico) da dove parte la fibra efferente. Le fibre afferenti (dal fuso al midollo) che trasportano gli impulsi per il riflesso monosinaptico sono tra le più grosse: hanno un diametro di circa 20 micron e il potenziale d'azione le percorre a 120 m/sec.

Si usa dividere le fibre a seconda del loro diametro in 4 tipi: il primo tipo sono le più grosse, il quarto tipo le più sottili. Quindi le fibre del riflesso monosinaptico (fuso > midollo) sono del I° tipo, e per distinguerle da altre fibre grosse ma che hanno altre funzioni vengono dette I°tipo - A.

Il fuso neuromuscolare è un propriocettore sensibile allo stiramento meccanico. Quindi più è stirato il muscolo più frequenti sono i potenziali d'azione generati dal fuso che si trova nel muscolo stesso. In questo modo in sistema nervoso centrale può controllare il grado di stiramento del muscolo. (In particolare più è stirata la terminazione anulo-spirale più frequenti sono i potenziali d'azione.)

Il fuso neuromuscolare e la contrazione

Quando un muscolo viene contratto anche le fibre del fuso neuromuscolare si accorciano, cosicché la terminazione anulo-spirale non è soggetta ad alcuna forza di trazione, e non manda alcun segnale.

Per rimediare a questo problema di assenza di informazioni l'organismo possiede il seguente sistema: nelle corna anteriori del midollo spinale ci sono dei motoneuroni detti gamma che innervano le fibre muscolari del fuso neuromuscolare, analogamente agli alfa neuroni che innervano il muscolo vero e proprio. Quando gli alfa neuroni fanno contrarre il muscolo anche i gamma neuroni si attivano e fanno contrarre le fibre muscolari del fuso neuromuscolare, cosicché la terminazione anulo-spirale risulta comunque in tensione, ed è quindi capace di fornire informazioni.

Come distinguere diverse situazioni di contrazione e di riposo

Nel caso il muscolo sia a riposo il fuso neuromuscolare invia con una certa frequenza (che definiamo standard) delle informazioni al SNC.

Nel caso il muscolo sia stirato il fuso neuromuscolare invia le informazioni con frequenze direttamente proporzionali al grado di stiramento. Non è possibile confondere quindi una situazione di riposo con una di stiramento: lo stiramento provocherà potenziali d'azione molto più frequenti del valore standard.

Nel caso il muscolo sia contratto può accadere che la frequenza delle informazioni generate dalla terminazione neuro-muscolare sia molto simile alla frequenza standard, Il sistema nervoso centrale ha quindi bisogno di altre informazioni per poter distinguere lo stato di contrazione dallo stato di riposo.

In presenza di potenziali d'azione (dal fuso) con frequenza standard, il SNC controlla la frequenza con cui i gamma motoneuroni stanno lavorando: se i gamma motoneuroni sono inattivi (frequenza zero) significa che ci si trova in uno stato di riposo, se invece stanno facendo contrarre il fuso neuromuscolare (frequenza diverse da zero) significa che ci si trova in una condizione di contrazione.

Ma questa non è l'unica informazione che si può ottenere controllando i gamma neuroni, infatti poiché:

- maggiore è la contrazione del muscolo maggiore deve essere la contrazione del fuso (per ottenere la frequenza standard)

- la contrazione del fuso dipende dalla frequenza a cui lavorano i gamma-neuroni, si ha che: il SNC controllando la frequenza dei gamma-neuroni può ottenere precise informazioni sul grado di contrazione del muscolo.

NB: contrazione non è sinonimo di tensione. Un muscolo si dice contratto quando è più corto della sua lunghezza di riposo. Un muscolo si dice teso quando è sotto sforzo, ma contemporaneamente può mantenere la sua lunghezza di riposo (contrazione isometrica). Un muscolo di dice stirato quando è più lungo della sua lunghezza di riposo.

I muscoli antigravitari e i neuroni gamma

Il muscoli antigravitari, che sono sempre attivi (fatta eccezione per quando si è distesi) richiedono e inviano un numero elevatissimo di informazioni e stimoli. Le informazioni da e per essi rappresentano più del 70% del traffico totale delle vie nervose. Se tutto questo traffico di informazioni fosse sopportato dalle vie cervello - alfa motoneuroni, esse risulterebbero sempre "intasate" e avrebbero ben poco tempo per svolgere le loro altre funzioni. Per alleggerirle quindi il SNC sfrutta le vie cervello - gamma motoneuroni

Quando il SNC attiva i gamma motoneuroni essi stirano la terminazione anulo-spirale che quindi manda tramite le fibre I°A delle scariche, che raggiungono direttamente gli alfa motoneuroni (si attiva il riflesso monosinaptico) che poi contraggono il muscolo.

In questo processo quindi le vie di collegamento cervello - alfa motoneuroni restano "libere" per altri scopi. Il grande vantaggio di contattare i gamma motoneuroni invece che gli alfa motoneuroni stà nel fatto che i primi sono molto meno numerosi dei secondi, cosicché il compito di mantenere il tono dei muscoli gravitari appare enormemente semplificato.

L'inibizione reciproca

Poichè ogni articolazione possiede almeno due muscoli (uno antagonista dell'altro) quando si fa contrarre un muscolo è utile far diminuire la tensione del suo antagonista, cosicché il movimento non sia impedito. Ciò si verifica per mezzo della inibizione reciproca.

Quando il fuso neuromuscolare di un muscolo viene stirato esso manda dei potenziali d'azione al midollo spinale. Come abbiamo visto prima la fibra proveniente dal fuso si connette all'alfa motoneurone del proprio muscolo. Essa però manda anche una fibra secondaria che, tramite un interneurone inibitorio, blocca tramite iperpolarizzazione l'alfa motoneurone del muscolo antagonista, cosicché esso non ha nessuna possibilità di contrarsi.

L'inibizione ricorrente

L'inibizione ricorrente ha la stessa funzione dell'inibizione reciproca. Consideriamo una fibra che si connette all'alfa motoneurone di un certo muscolo. Questa fibra trasporta l'ordine di contrarre quel muscolo. L'alfa motoneurone, percorso da potenziali d'azione, prima di uscire dal midollo spinale manda una derivazione secondaria che tramite un interneurone inibitore inibisce l'alfa motoneurone del muscolo antagonista, cosicché esso non ha alcuna possibilità di contrarsi.

L'inibizione laterale

L'inibizione laterale riguarda la sensibiltà, e serve per far arrivare all'encefalo delle informazioni chiare e "pulite". Consideriamo tre fibre afferenti che terminano una affianco all'altra nella corteccia. Se è la fibra di mezzo a portare le informazioni (potenziali d'azione ad alta frequenza) l'attività fisiologica (potenziali d'azione a bassa frequenza) delle fibre vicine potrebbe provocare delle "interferenze".

Per evitare che ciò accada la fibra centrale (che è collegata tramite delle ramificazioni alle fibre adiacenti) manda degli impulsi che le inibiscono, cosicché viene eliminato il "rumore di fondo" da esse provocato, e la corteccia riceve solo le informazioni dalla fibra centrale, senza possibilità di errore (ossia: individua perfettamente da quale fibra e quindi da quale esatta parte del corpo giungono le informazioni).

Ovviamente questo sistema di inibizione laterale collega tutte le fibre vicine: ogni fibra possiede della ramificazioni (divergenza) che raggiungono le altre fibre e ogni fibra è raggiunta da più diramazioni provenienti da altre fibre (convergenza) in modo che a seconda del caso ogni fibra possa neutralizzare le altre o venir neutralizzata, in modo che al cervello provenga solo l'informazione voluta, senza il "rumore di fondo" provocato dalle fibre vicine.

L'interneurone di Renshow

Se un "ordine" di compiere un movimento di breve durata "passa" con il suo potenziale d'azione attraverso un neurone x, l'interneurone di Renshow si occupa di inibire il motoneurone x appena lo stimolo è terminato, rendendo impossibile un eventuale attivazione non voluta*. La fibra del motoneurone x che va verso la periferia infatti possiede una diramazione che, tramite un interneurone inibitorio (detto di Renshow), si riporta al nucleo inibendolo non appena essa è stata percorsa da un potenziale d'azione.

(*) come può avvenire che il neurone x venga attivato "per sbaglio"? Tutti i neuroni, come abbiamo visto in maniera semplificata nel paragrafo precedente, sono collegati tra loro da un complesso sistema di fibre inibitorie. In questo meccanismo può avvenire che i neuroni che devono inibire il neurone x siano stati a loro volta inibiti da chissà quali altri neuroni, cosicché non possono inibire x!

Il riflesso disinaptico

Il riflesso disinaptico è un riflesso inibitorio che agisce tramite un interneurone. E' anche detto riflesso mitotico inverso poiché alla attivazione del recettore segue la inibizione del muscolo (nel riflesso mitotico semplice alla attivazione del recettore segue l'eccitazione del muscolo).

Il recettore periferico, detto di Golgi, dal quale parte il riflesso disinaptico è un meccanocettore da stiramento (sensibile quindi a contrazione ed allungamento del muscolo). Questo recettore però è diverso dal recettore del fuso neuromuscolare. Si tratta infatti di una terminazione nervosa libera, situata al confine tra tendine e muscolo (la zona di confine tra tendine e muscolo è ancòra allungabile: se il recettore fosse situato tutto nel tendine che è rigido non potrebbe sentire alcun allungamento). Le fibre che dal recettore giungono al midollo spinale sono dette di tipo I°B: si tratta quindi di fibre dal diametro notevole, ma differenti da quelle del fuso neuromuscolare (I°A).

La fibra I°B si connette, tramite un interneurone inibitorio, all'alfa motoneurone del suo stesso muscolo, che quando I°B porta potenziali d'azione viene inibito. Il recettore di Golgi ha bisogno di sollecitazioni notevoli (= soglia elevata) per essere attivato. La sua utilità non è totalmente chiara, ma si pensa che possa servire per "difendere" muscoli e tendini da tensioni eccessive: infatti l'attivazione di questo recettore provoca una improvvisa e totale sospensione dell'attività di contrazione del muscolo.

Il messaggio proveniente dalla I°B può essere modificato prima di giungere all'alfa-motoneurone: quando la fibra I°B entra in sinapsi con l'interneurone entra anche nella rete di inibizioni laterali, ed è possibile che in determinate condizioni venga modificata la sua frequenza di scarica, cosicché si avranno frequenze diversa anche sull'alfa motoneurone e quindi diversi comportamenti del muscolo*.

(*) Si tenga presente che queste interazioni possono avvenire teoricamente. In pratica solitamente non avvengono, poiché in caso contrario verrebbe meno la capacità del recettore di Golgi di "difendere" il muscolo.

I riflessi polisinaptici

Per riflessi polisinaptici intendiamo tutti i riflessi che si originano attraverso un sistema che possieda più di due sinapsi. Per sapere quante sinapsi ci siano tra la fibra afferente e il motoneurone si considera il tempo totale che trascorre tra l'attivazione del recettore e l'inizio dell'effetto (contrazione del muscolo, per esempio). Conoscendo quindi il tempo totale, la velocità di conduzione nelle fibre afferenti ed efferenti e la loro lunghezza possiamo calcolare il tempo netto che l'impulso spende nel passare da una sinapsi all'altra. Poichè per passare da una sinapsi all'altra l'impulso ha bisogno di 0.5 millesimi di secondo possiamo ottenere (mediante il rapporto tempo netto (msec)/0.5 msec) il numero delle sinapsi.

I riflessi polisinaptici causano le flessioni degli arti, volontarie e involontarie. I loro recettori sono recettori cutanei dolorifici o nocicettori, sono costituiti da fibre nervose libere. Le fibre che dai recettori raggiungono il midollo spinale:

- danno origine ai fasci spino-talamici, - intrattengono rapporti polisinaptici eccitatori ed inibitori con gli alfa motoneuroni, e quindi - promuovono l'attivazione dei muscoli flessori (i cui alfa motoneuroni si occupano di inibire gli antagonisti).

Maggiore è lo stimolo trasmesso dai nocicettori maggiore sarà il numero di muscoli flessori coinvolti (si dice che aumenta il "reclutamento" di muscoli flessori). Se lo stimolo è molto intenso il reclutamento si estende anche all'arto controlaterale dell'arto interessato allo stimolo. Ciò serve essenzialmente a far mantenere l'equilibrio al soggetto, equilibrio che potrebbe venir meno a causa dell'improvviso spostamento di un arto.

NB: se un arto si flette, l'eventuale reclutamento dell'arto controlaterale provoca un estensione dell'arto, non una flessione, se nò l'equilibrio invece di essere ristabilito diverrebbe ancora più precario).

In un animale quadrupede possiamo quindi schematizzare il reclutamento in questi termini:

a) la zampa anteriore destra si flette improvvisamente dopo aver urtato un oggetto appuntito b) la zampa anteriore sinistra di conseguenza si estende c) la zampa posteriore sinistra si flette (come la anteriore destra) d) la zampa posteriore destra si estende (come la anteriore sinistra).

Si vede quindi che viene sempre rispettata la regola dell'arto controlaterale che si comporta in modo opposto.

Il SNC sfrutta queste connessioni polisinaptiche per far muovere l'organismo (deambulazione). Infatti, il discorso è simile a quello fatto per i muscoli antigravitari e i neuroni gamma: il SNC dovrebbe intasare le vie cervello - alfa neuroni per dare tutte le informazioni necessarie alla deambulazione, invece esso si occupa solo di dare "il via" al meccanismo sopra visto (quadrupede), certo che i neuroni polisinaptici porteranno a termine tutto il meccanismo necessario al movimento.

Conclusione

E' opportuno trarre le conclusioni di quanto fatto finora, aggiungendo, quando ce ne sia bisogno, qualche nuovo concetto.

I nervi periferici, il midollo spinale e il cervello interagiscono nel produrre, elaborare e codificare le informazioni sensitive, per poi far seguire ad esse dei comandi motori. Le informazioni sensitive infatti rendono possibile la ricezione delle sensazioni, il controllo motorio, lo stato di vigilanza (contrario a quello di sonno).

Le informazioni sensitive e le loro vie nervose possiedono varie caratteristiche:

1 - tipo 2 - intensità 3 - durata (determinati dai recettori: lento o veloce adattamento) 4 - si originano, viaggiano e terminano in zone ben precise (quindi: sono organizzate topograficamente). Non solo le sensazioni di diversi tipi possiedono vie diverse, ma anche sensazioni dello stesso tipo provenienti da zone diverse possiedono vie proprie. 5 - Sono organizzate in serie e in parallelo

Qui di seguito vengono approfonditi alcuni degli aspetti sopra elencati:

1 - questi sono i vari tipi di sensazioni:

Modalità Stimolo Recettori Recettori

Tatto E. meccanica meccanocettori meccanocettori Udito E. sonora cellule cigliate meccanocettori Equilibrio E. meccanica cellule cigliate meccanocettori Gusto E. chimica calici gustativi chemocettori Olfatto E. chimica neuroni olfattivi chemocettori Vista E. luminosa coni e bastoncelli fotorecettori

Somestesia E. meccanica terminazioni dei nuclei meccanocettori E. termica gangliari della radice termocettori E. meccanica (dolore) dorsale del midollo spinale nocicettori

E. = energia Somestesia = studio dei sistemi sensitivi

2 - L'intensità di una sensazione dipende dalla forza dello stimolo che la provoca. Il fatto che noi riconosciamo più o meno chiaramente una certa sensazione dipende dalla sua intensità e anche dallo stato in cui ci troviamo (stato di attenzione, stato di normalità, stato di distrazione, stato di sonno). Ci sono poi particolari cellule nervose (nel talamo ma anche da altre parti) che sono dotate di recettori per sostanze oppiodi (che l'organismo stesso genera). Quando queste cellule sono in presenza di oppiodi limitano la loro attività: nel caso si tratti di cellule del dolore gli oppiodi agiscono quindi come leggeri anestetici.

5 - I sistemi di fibre nervose sono organizzati sia in serie che in parallelo. Un esempio di organizzazione in serie può essere il sistema recettore- via afferente - midollo spinale - via efferente. Un esempio di organizzazione in parallelo può essere la seguente:

Una fibra proveniente dalla periferia, che porta una informazione "unitaria" contatta un neurone nel midollo spinale. Esso dirigendosi verso il talamo* si ramifica in due (divergenza): l'informazione unitaria si divide anch'essa in due, e ognuna delle due fibre trasporterà una "sub-informazione". Le fibre raggiungono due diversi neuroni nel talamo. Ognuna delle due fibre che ripartono dal talamo a sua volta si divide: quindi nella corteccia verranno contattati in tutto quattro neuroni. Un neurone della corteccia non riceve solo una fibra, ma ne riceve moltissime (anche qui si ha il fenomeno della convergenza), da moltissimi neuroni afferenti. Ogni fibra porta una sub-informazione, e quindi il neurone viene riempito di più "subinformazioni" diverse.

(*) tutte le informazioni che si dirigono alla corteccia cerebrale passano attraverso il talamo, nel quale passano attraverso una sinapsi.

L'utilità della ramificazione in parallelo

Più vie parallele trasportano sensazioni dello stesso tipo. Come abbiamo visto una informazione unitaria viene divisa in varie subinformazioni. Per comprendere l'utilità di questo meccanismo consideriamo un esempio.

La retina possiede moltissimi fotocettori che, a seconda della quantità della luce, si attivano inviando potenziali d'azione più o meno frequenti. I fotocettori sono tutti uguali tra loro e ognuno di essi fornisce una informazione unitaria "puntiforme".

Per mezzo della divisione in parallelo delle fibre, e poiché ogni neurone della corteccia presenta la convergenza di più fibre, è possibile creare partendo da più sub-informazioni delle immagini complesse, come segmenti, segmenti inclinati a destra, a sinistra eccetera. (Ogni neurone "sintetizzerà") un segmento diverso dagli altri per inclinazione, lunghezza eccetera).

Questi segmenti costituiscono delle unità operative , che servono alla corteccia per riconoscere la forma degli oggetti. Infatti il contorno di un oggetto o in genere una linea qualunque può venir approssimata con un susseguirsi di tanti piccoli segmenti dritti o più o meno inclinati. Dopo che la corteccia ha "analizzato" un oggetto stabilendo una adatto susseguirsi di determinate unità operative può anche analizzarne l'eventuale movimento, che è considerato come un cambiamento della sequenza delle unità operative nel tempo.

La sensazione del tatto e la corteccia

L'informazione originata nei recettori sensitivi somatici attraversa diversi nuclei di relay prima di raggiungere la corteccia cerebrale. Essa è trattata in diverse aree corticali. Queste aree presentano la stessa struttura ma diverse proporzioni tra i vari strati e sono più o meno estese a seconda della quantità dei recettori che le raggiungono.

Per esempio la mano ha una superficie piccola ma possiede tanti recettori, così la zona corticale che li riceve sarà estesa; il tronco è grande ma possiede pochi recettori, così la zona corticale che li riceve sarà piccola. E' possibile disegnare sulla corteccia un omuncolo, per illustrare le diverse zone di ricezione della corteccia.

Dagli studi fatti sulla organizzazione della corteccia si è visto che la superficie corporea per quanto riguarda il tatto è "rappresentata" più volte sulla corteccia, in modo non casuale. E' possibile quindi disegnare più omuncoli sulla corteccia. Ci sono quattro omuncoli sensitivi, ossia quattro zone della corteccia deputate ognuna a ricevere le informazioni sensitive provenienti da tutto il corpo: queste aree sono chiamate 1, 2, 3a e 3b.

Nonostante queste quattro zone abbiano apparentemente la stessa funzione, ognuna di esse "approfondisce" un particolare aspetto della sensibilità (resta comunque possibile rappresentare su ognuna di esse l'omuncolo completo). Le loro particolarità sono:

- l'informazione sensitiva raggiunge prevalentemente le zone 1 e 3b - la zona 3b riceve prevalentemente fibre sensitive provenienti da ristrette zone superficiali - la zona 1 riceve prevalentemente fibre sensitive provenienti da più ampie zone profonde - la zona 2 e 3a ricevono le informazioni dalle zone 1 e 3b, "sommandole" e integrandole.

Colonna: unità funzionale della corteccia cerebrale che tratta informazioni elementari, ossia provenienti da un unico tipo di recettori. La zona 1 per esempio è costituita da colonne dello stesso tipo, ossia che ricevono tutte informazioni dalle cellule sensitive superficiali

Cenni sulla sensazione del dolore

Il dolore è il segnale di un danno subìto dall'organismo (taglio, strappo, contusione, bruciatura...) per il quale ha poca importanza la conoscienza della causa. Ci sono vari tipi di dolore: il dolore può provenire dai visceri, dal "profondo" (es: cefalea) o dalla cute

Il dolore proveniente dalla cute, o dolore superficiale, può essere di due tipi. Appena subìto un danno si percepisce immediatamente un dolore (detto dolore chiaro), ma anche dopo persiste un certo dolore, sebbene diverso e più prolungato (detto dolore cupo).

Il primo dolore induce prevalentemente il riflesso di fuga, mentre il secondo modifica il comportamento. Il riflesso della fuga è un tipico riflesso polisinaptico flessorio: se è intenso è accompagnato da un riflesso di estensione della zona controlaterale del corpo.

I recettori del dolore, che sono terminazioni nervose libere, fanno in modo che un danno persistente non sia "dimenticato", mantenento a lungo una sensazione dolorifica, anche quando non sussista più la causa che lo ha provocato.

Le vie nervose che trasportano i potenziali d'azione dei recettori del dolore superficiale giungono al talamo come tratto spino-talamico (cordone antero-laterale del midollo spinale). Attraverso la stessa via giungono anche le vie del dolore viscerale, cosicchè può accadere che il dolore viscerale venga percepito come dolore supericiale, nelle zone della cute "appartenenti" al medesimo segmento del midollo spinale. Un esempio di ciò è il dolore superficiale della spalle e del braccio sinistro in caso di deficit di O2 presso il cuore.

Lesioni lungo le vie nervose che trasportano i potenziali d'azione dei recettori del dolore vengono percepite come se il danno fosse presso la periferia. Questo processo viene detto proiezione periferica del dolore.

Cenni sul Sistema Nervoso Autonomo o Viscerale

Introduzione

Il sistema nervoso umano può essere diviso in sistema nervoso somatico, agente sui muscoli striati (escluso il cuore, naturalmente) e sistema nervoso autonomo o viscerale, agente sui muscoli lisci. Il sistema nervoso autonomo è costituito a sua volta da due componenti: i sistemi ortosimpatico e parasimpatico. Entrambi questi sistemi sono prevalentemente deputati all'innervazione motoria, ma presentano anche fibre sensitive (come ad esempio i barocettori).

Le fibre motorie (primo neurone) del sistema nervoso autonomo (sia orto che para) escono tramite la radice anteriore del midollo spinale, ma non giungono direttamente all'organo bersaglio (come gli alfa motoneuroni del sistema somatico): possiedono una sinapsi, esternamente al midollo spinale, con un secondo neurone motore che poi raggiungerà l'obbiettivo.

Il primo neurone, uscito dal midollo, percorre un breve tatto assieme al nervo spinale. Successivamente, tramite il ramo comunicante bianco, esce dal nervo spinale e raggiunge la catena gangliare periferica*. Una volta giunto all'interno di un ganglio il neurone primario ha tre possibilità:

1) fare sinapsi col secondo neurone (quello che arriverà all'obbiettivo) che si ricongiunge al nervo spinale tramite il ramo comunicante grigio.

2) rientrare esso stesso, attraverso il ramo comunicante grigio, nel nervo spinale, e contrarre sinapsi, in un altro ganglio, con il secondo neurone solo quando sarà giunto in prossimità dell'obbiettivo. Il ganglio può trovarsi nelle vicinanze o all'interno dell'obbiettivo.

3) uscire dal ganglio ma non rientrare nel nervo spinale e contrarre sinapsi, in un altro ganglio, con il secondo neurone solo quando sarà giunto in prossimità dell'obbiettivo.

In tutti e tre i casi nel ganglio il neurone emette almeno due collaterali, uno diretto verso l'alto della catena gangliare e l'altro verso il basso. Questi collaterali, che poi prendono sinapsi con altri neuroni ed altri collaterali, fanno sì che un potenziale che percorra un neurone del sistema nervoso autonomo influenzi molti neuroni secondari. In questo modo quando il sistema nervoso autonomo riceve uno stimolo, anche circoscritto, risponde con una azione che interessa una porzione notevole dei tessuti da lui innervati (al contrario il sistema nervoso somatico è capace di eccitare unità motorie molto ristrette: si pensi alla possibilità di muovere un singolo dito o una sua parte).

(*) Ai lati anteriore destro e sinistro della colonna vertebrale ci sono due colonne di gangli (una per lato), detti paravertebrali, comunicanti tra loro a formare una specie di collana. Essi ricevono i neuroni primari del sistema nervoso autonomo.

Alcuni neuroni primari del sistema ortosimpatico giungono fino alla zona midollare della ghiandola surrenale, e poiché essi hanno ancòra incontrato il loro ganglio si può affermare che (dal punto di vista embriologico) la ghiandola surrenale sia un ganglio che nella evoluzione si è modificato. I neuroni stimolano la messa in circolo di adrenalina, da parte della ghiandola surrenale. La rete di collaterali prima descritta fa si che l'eccitazione di un qualunque nervo ortosimpatico possa indurre la liberazione di adrenalina.

L'ortosimpatico eccitatorio e inibitorio - sistema adrenergico

Il sistema nervoso autonomo ortosimpatico è situato nella parte toracica e lombare (prime due vertebre) del midollo spinale All'interno del midollo spinale esso è situato nelle corna anteriori della sostanza grigia.

Il sistema nervoso ortosimpatico ha funzione principalmente eccitatoria, ma anche inibitoria. Poichè però in entrambi i casi esso fa uso di noradrenalina per "contattare" gli organi bersaglio, è necessario che esistano diversi recettori, in modo che alcuni vengano eccitati dalla noradrenalina, altri inibiti. I recettori per l'adrenalina conosciuti al giorno d'oggi sono di cinque tipi: alfa 1 e 2; beta 1, 2 e 3.

Il sistema ortosimpatico, che sfrutta la noradrenalina come neurostrasmettitore tra la fibra post-gangliare e l'organo bersaglio, può essere definito un sistema adrenergico. Tra i neuroni pre- e post-gangliare viene usata, come neurotrasmettitore, l'acetilcolina.

Il sistema nervoso parasimpatico - sistema colinergico

Il sistema nervoso parasimpatico è concettualmente analogo all'ortosimpatico: possiede fibre pre e post-gangliari e nei gangli origina i collaterali prima visti. Esso è situato in quelle zone del midollo spinale non occupate dall'ortosimpatico, ossia nelle zone sacrale e craniale (midollo allungato). Il midollo sacrale presenta la sostanza grigia con la classica struttura "a farfalla" (come è nel resto del midollo); mentre nel midollo craniale la sostanza grigia si trova sottoforma di nuclei divisi tra loro dal passaggio di fasci ascendenti e discendenti (sostanza bianca).

Il più importante tra i nuclei è il nucleo del nervo vago (X° nervo encefalico), le cui fibre pre-gangliari si portano fino agli organi bersaglio, vicino ai quali o nei quali c'è il ganglio, dal quale parte il neurone post-gangliare che "contatta" gli organi stessi.

Come per l'ortosimpatico così anche per il parasimpatico il mediatore chimico della sinapsi tra i neuroni pre- e post-gangliare è rappresentato dall'acetilcolina. Il sistema parasimpatico, che sfrutta l'acetilcolina anche come neurostrasmettitore tra la fibra post-gangliare e l'organo bersaglio, può essere definito un sistema colinergico.

I distretti a doppia e singola innervazione

Molti distretti corporei presentano una doppia innervazione, ossia ricevono fibre motrici sia dall'orto che dal parasimpatico. Solitamente in questi casi l'ortosimpatico è responsabile dell'eccitazione, il parasimpatico dell'inibizione (ma le parti possono anche invertirsi! vedi esempio seguente) Nel caso un distretto presenti una innervazione singola significa che o l'eccitazione o l'inibizione non necessitano di particolari organizzazioni nervose Per esempio nei vasi sanguigni è presente solo l'innervazione ortosimpatica (che in questo caso ha funzione inibente o vasocostrittrice) poiché la vasodilatazione è causata meccanicamente dalla pressione del sangue, e dunque sarebbe superflua una innervazione con potere vasodilatatore (che in questo caso, se ci fosse, sarebbe organizzata dal parasimpatico).

Fisiologia del Sistema Cardiocircolatorio

Introduzione

Il sistema cardiocircolatorio verrà trattato dal punto di vista funzionale, non verrà approfondito invece il suo aspetto anatomico, che esula dagli obiettivi di questi appunti. In questo paragrafo verranno trattate a grandi linee le caratteristiche principali del sistema circolatorio, che poi man mano verranno approfondite.

Gli scopi del sistema circolatorio sono essenzialmente:

- l'apporto di ossigeno O2* tramite diffusione - l'apporto di sostanze nutritizie tramite pressione osmotica e/o oncotica - l'apporto di principi attivi tramite pressione osmotica e/o oncotica

- la distribuzione di metaboliti tramite pressione osmotica e/o oncotica - la distribuzione del calore corporeo tramite termoconduzione

- la rimozione di anidride carbonica CO2** tramite diffusione - la rimozione di prodotti di scarto vari tramite pressione osmotica e/o oncotica

Diffusione: processo grazie al quale i gas tendono ad annullare eventuali differenze di concentrazione, è descritta, tra le altre, dalle leggi di Henry e di Graham. Pressione osmotica: forza idrostatica che deve essere applicata affinché venga impedito il movimento da un compartimento ad un altro, separati da una membrana semipermeabile. Termoconduzione: trasmissione del calore per contatto.

(*) L'ossigeno O2 va difficilmente in soluzione nel sangue, il suo trasporto quindi è reso più semplice dalla emoglobina, una molecola situata all'interno dei globuli rossi, che lega a sè l'O2 e lo trasporta.

(**) L'anidride carbonica CO2 solitamente non si trova isolata, ma tramite l'enzima anidrasi carbonica si lega con l'acqua H2O per formare l'acido carbonico H2CO3. Successivamente l'acido carbonico, che è un acido debole, si dissocia parzialmente in ione bicarbonato HCO3- e ione H+: segue quindi che la concentrazione di H+ (e quindi il PH del sangue) è proporzionale alla concentrazione di CO2. L' HCO3- si combina con lo ione Na+ per formare bicarbonato di sodio NaHCO3. Per soddisfare gli scopi, il sistema circolatorio ha le seguenti possibilità:

- sistemi di trasporto del gas, usati per portare O2 e rimuovere C02 - sistemi di scambio sangue-aria (alveoli polmonari), usati per arricchire il sangue di O2 - sistemi di scambio sangue-tessuti (capillari) - sistemi di trasporto controcorrente, usati per la termoconduzione

Per sfruttare appieno le precedenti possibilità il sistema circolatorio deve tener conto delle seguenti esigenze...:

- per svolgere così varie azioni c'è bisogno di un mezzo di trasporto complesso, il sangue - la grande massa corporea richiede una rete di distribuzione ampia ed articolata, costituita quindi da un grande circolo, un piccolo circolo (polmonare) e un microcircolo capillare - la rete di distribuzione necessita di una pompa, il cuore

... tener conto di alcuni criteri di priorità...:

- è necessario soddisfare diversi distretti corporei soggetti a diversi tipi di lavoro meccanico (es: muscoli scheletrici e muscolo cardiaco), metabolico (es; cute, cervello) e con diverse riserve ischemiche (es: cuore, cervello)

... e infine rispettare alcuni elementari principi di economia:

- è d'obbligo utilizzare il minor volume possibile di sangue - è d'obbligo favorire i tessuti in attività senza però tralasciare quelli a riposo - deve essere possibile in determinate situazioni assicurare una erogazione massimale

Il cuore

Il cuore è essenzialmente una pompa premente. Il suo compito infatti è quello di pompare il sangue nell'aorta e quindi di far funzionare l'intera rete dei vasi. E' costituito da muscoli striati, che per contrarsi hanno bisogno di potenziali d'azione. A differenza di tutti gli altri muscoli striati del corpo però essi non rispondono a stimoli volontari, ma sono capaci di generare autonomamente i potenziali d'azione che servono a far battere il cuore.

La capacità di generare autonomamente i potenziali d'azione non risiede in una particolare zona del cuore: è una caratteristica propria di ogni sua parte. Diverse parti però possiedono diverse frequenze di auto-eccitamento: per esempio nell'essere umano il tessuto degli atri si contrae mediamente 70 volte/min, il tessuto dei ventricoli 40 volte/min.

Poichè se il potenziale d'azione si sviluppasse di volta in volta in zone diverse il cuore non avrebbe un battito costante* c'è bisogno che una delle diverse frequenze "comandi" sulle altre. La frequenza che inibisce le altre e si propaga su tutto il tessuto cardiaco nasce dal nodo seno-atriale, che quindi viene considerato il generatore primario del battito cardiaco. Esso è costituito da tessuto muscolare striato pallido (quindi con poca mioglobina), o tessuto miocardico specifico. (il resto del tessuto cardiaco viene detto tessuto miocardico comune).

(*) Si intende un battito costante in condizioni stazionarie. Al variare delle condizioni in cui ci si trova il battito cardiaco varia, ma ciò è dovuto ad altri meccanismi.

I potenziali d'azione generati dal nodo seno-atriale possono propagarsi su tutta la membrana del cuore attraverso i desmosomi o tight junctions, ossia addensamenti di matrice interstiziale che permettono il passaggio del potenziale d'azione da una cellula muscolare all'altra. Bisogna infatti ricordare che il cuore non possiede nervi, e non ci sono quindi sinapsi che trasportano i potenziali d'azione.

Un impedimento alla migrazione dei potenziali d'azione è costituito dallo scheletro cardiaco, costituito da tessuto connettivo fibroso. Ricordiamo che lo scheletro cardiaco è una lamina sulla quale si inseriscono le due valvole atrio-ventricolari, la valvola aortica e la valvola polmonare. I potenziali d'azione vengono trasportati attraverso lo scheletro cardiaco per mezzo del fascio di His, che prende origine dal nodo di Ashoff-Tawara, che è situato tra atrî e ventricoli, ed è in comunicazione con il nodo seno-atriale. Le diramazioni terminali del fascio di His sono dette fasci di Purkinje.

Il nodo seno-atriale produce periodicamente potenziali d'azione. Essi, nella fase iniziale, sono identici ai potenziali d'azione che abbiamo già trattato; dopo la fase di iperpolarizzazione però non tornano sul valore di -70 mV, ma risalgono nuovamente fino al valore soglia, da dove parte un nuovo potenziale. Essi sono poi più lunghi dei potenziali d'azione normali: durano circa 200 millisecondi.

La parte di grafico che va da -70 a alla soglia viene detto pre-potenziale. Esso può essere più o meno ripido: più è ripido prima giunge al valore soglia. E' proprio dalla sua pendenza che dipende la frequenza dei battiti cardiaci (fig.1). Questo effetto è detto cronotropo (vedi più avanti).

Propagandosi dal miocardio specifico al miocardio comune il grafico del potenziale subisce delle graduali modifiche, e giunge al miocardio comune sotto questa forma:

Quando arriva il potenziale d'azione la ddp passa quasi istantaneamente da -70 a +20 (picco), poi si mantiene per circa 300 msec su valori costanti di 0 mV (periodo di plateau), infine ritorna quasi istantaneamente a -70 mV (fig. 2)

L'elettrocardiogramma - L'elettrocardiogramma è una registrazione del potenziale d'azione risultante del cuore, somma dei singoli potenziali d'azione di ogni fibra. Consideriamo un preparato anatomico costituito da tessuto cardiaco, e un elettrodo posto esternamente abbastanza vicino ad esso, in modo che possa rilevare i cambiamenti causati dai potenziali d'azione sulla membrana esterna.

- Quando non ci sono potenziali d'azione l'elettrodo segna una linea costante (fig.1).

- Quando il potenziale d'azione (che si manifesta con una inversione del potenziale di membrana) si avvicina l'elettrodo segna una linea obliqua verso l'alto (fig. 2 - cariche negative in avvicinamento). Si tratta di una convenzione: sarebbe possibile far segnare all'elettrodo una linea obliqua verso il basso.

- Successivamente, quando le cariche sono totalmente invertite sulla membrana, l'elettrodo segna di nuovo una linea retta costante (fig. 3).

- Poi si ha la ri-inversione delle cariche, e l'elettrodo segna una linea obliqua verso l'alto (fig. 4 - cariche positive che si allontanano*).

- Come ultimo passaggio (fig. 5) l'elettrodo segna nuovamente una linea orizzontale, e si torna così alla figura 1.

(*) Nel tessuto cardiaco le ultime fibre che hanno subito l'inversione di segno (depolarizzazione) sono le prime, e non le ultime come accade negli altri tessuti muscolari, a ri-polarizzarsi. Ciò fa sì che l'elettrodo rilevi una presenza di cariche positive il allontanamento, e non in avvicinamento.

La propagazione del potenziale d'azione cardiaco

Consideriamo ora in maniera più approfondita come si propaga il potenziale d'azione, dal nodo seno-atriale ai ventricoli. Consideriamo un elettrodo posto esternamente al cuore.

1 - Il cuore è schematizzato, vediamo atri, ventricoli, nodo senoatriale e fascio di His (fig. 1).

2 - Il potenziale d'azione, indicato dalle frecce, inizia a propagarsi. Grafico: una linea retta poiché la "perturbazione" non è ancora ricevibile dall'elettrodo posto esternamente (fig. 2).

3 - Il potenziale d'azione sta eccitando gli atrî, il potenziale risultante è descritto dall'unica freccia della figura. L'elettrodo registra una "cunetta": l'onda P (fig. 3).

4 - Il potenziale d'azione viaggia lungo il fascio di His, per raggiungere i ventricoli. L'elettrodo registra una linea retta, detta isoelettrica falsa, come se non ci fossero potenziali d'azione. E' detta falsa poiché i potenziali d'azione ci sono, ma non sono rilevabili (fig. 4).

5 - Il potenziale d'azione eccita una prima parte dei ventricoli. E' indicato il vettore risultante. Grafico: linea obliqua verso il basso, detta onda Q (fig. 5).

6 - Il potenziale d'azione eccita una seconda parte dei ventricoli. E' indicato il vettore risultante. Grafico: linea obliqua verso l'alto, onda R (fig. 6).

7 - Il potenziale d'azione eccita la terza ed ultima parte dei ventricoli. E' indicato il vettore risultante. Grafico: linea obliqua verso il basso, seguita da una più piccola linea obliqua verso l'alto, che si riporta al livello della linea orizzontale di partenza, onda S (fig. 7).

8 - Tutto il cuore è stato depolarizzato dal potenziale d'azione originatesi dal nodo seno-atriale. Grafico: l'elettrodo segna una linea orizzontale, detta isoelettrica vera, poiché in effetti in questo momento non ci sono potenziali d'azione in nessuna parte del cuore (fig. 8).

9 - La ripolarizzazione dei ventricoli avviene in modo disordinato. In figura viene indicato il vettore risultante. Grafico: una "cunetta", onda T (fig. 9).

Riassunto punti precedenti: onda/e cuore

P depolarizzazione atriale Q,R,S ripolarizzazione atriale Q,R,S depolarizzazione ventricolare (sistole) T ripolarizzazione ventricolare (diastole)

L'elettrodo misura il risultato totale dei singoli potenziali. I due grafici uno sotto l'altro mettono in evidenza i rapporti che intercorrono tra la curva risultante misurata dall'elettrodo e le singole curve di potenziale di una singola fibra.

Riassunto punti precedenti: onda/e cuore

P depolarizzazione atriale Q,R,S ripolarizzazione atriale Q,R,S depolarizzazione ventricolare (sistole) T ripolarizzazione ventricolare (diastole)

L'elettrodo misura il risultato totale dei singoli potenziali. I due grafici uno sotto l'altro mettono in evidenza i rapporti che intercorrono tra la curva risultante misurata dall'elettrodo e le singole curve di potenziale di una singola fibra.

Riassunto punti precedenti: onda/e cuore

P depolarizzazione atriale Q,R,S ripolarizzazione atriale Q,R,S depolarizzazione ventricolare (sistole) T ripolarizzazione ventricolare (diastole)

L'elettrodo misura il risultato totale dei singoli potenziali. I due grafici uno sotto l'altro mettono in evidenza i rapporti che intercorrono tra la curva risultante misurata dall'elettrodo e le singole curve di potenziale di una singola fibra.

Le regolazioni estrinseche

Il sistema nervoso vegetativo ortosimpatico, che ha i suoi neuroni di partenza sistemati lungo la parte toracica del midollo spinale, è capace di modificare l'attività cardiaca attraverso i suoi collegamenti nervosi che giungono principalmente al tessuto miocardico specifico, e attraverso i collegamenti nervosi con le ghiandole surrenali, che stimolate rilasciano ormoni (adrenalina) che agiscono sul cuore più lentamente degli impulsi ma in modo più duraturo. I principali effetti (che sono eccitatori o positivi) dell'azione dell'ortosimpatico, che richiedono ognuno particolari recettori sul tessuto cardiaco, sono:

- l'effetto inotropo positivo: agisce sul tessuto miocradico comune: a parità di volume di sangue viene fatta aumentare la forza di contrazione (o inotropismo) del cuore.

- l'effetto cronotropo positivo: rendendo più "ripido" il pre-potenziale viene aumentata la frequenza cardiaca.

- l'effetto batmotropo positivo: rendendo più alta* (da -50 a -60 mV, per esempio) la soglia di eccitazione del tessuto cardiaco si aumenta l'eccitabilità del cuore. Come conseguenza si ha l'effetto dromotropo positivo, ossia l'aumento della velocità di conduzione dei potenziali d'azione (infatti si raggiunge più facilmente al valore soglia)

(*) più alta si intende in senso assoluto, considerando infatti il segno (-) -60 è più basso di -50.

Il sistema nervoso vegetativo parasimpatico, è capace di modificare l'attività cardiaca attraverso i suoi collegamenti nervosi (nervo vago) che giungono principalmente al tessuto miocardico specifico, e in particolare al nodo seno-atriale.

Poichè il parasimpatico è antagonista del simpatico, esso originerà effetti inibenti (negativi). L'effetto maggiore che il parasimpatico ha sul cuore è un effetto cronotropo negativo, a cui si possono aggiungere un effetto batmotropo negativo ed uno dromotropo negativo, ma di minor entità. Il parasimpatico non crea un effetto inotropo, poiché non innerva il tessuto miocardico comune, ma solo quello specifico.

Considerando la definizione di riflesso: "atto motorio involontario conseguente ad uno stimolo adeguato", possiamo considerare le modificazioni della attività cardiaca come dei riflessi. Un riflesso cardiaco è costituito quindi da:

- vie efferenti orto- e para-simpatiche che vanno dal bulbo al cuore: per la precisione dal bulbo prendono origine sia vie parasimpatiche (il parasimpatico è localizzato nel bulbo e nel midollo sacrale), sia altre vie che raggiungono il midollo spinale toracico, dal quale partono verso il cuore le vie orto-simpatiche vere (l'orto-simpatico è localizzato nel midollo spinale toracico).

- cuore, organo bersaglio o effettore dei comandi ricevuti dal bulbo, e poi - barocettori, che rilevano la pressione - vie afferenti che portano al bulbo le informazioni dalla periferia dei vasi.

I recettori e le vie afferenti

La pressione sanguigna può essere considerata il parametro principale del sistema cardio circolatorio. La pressione arteriosa, in particolare, deve poter essere mantenuta costante, aumentata o diminuita a seconda delle diverse esigenze dell'organismo. I principali "sensori" che controllano la pressione nelle arterie sono situati nell'arco aortico e alla biforcazione tra carotide esterna ed interna (non sono presenti nel cuore). Vengono chiamati barocettori, rilevatori di pressione, anche se in realtà rilevano lo stiramento della parete elastica delle arterie, conseguente (e proporzionale) alla pressione del sangue nelle arterie stesse.

Le informazioni dai barocettori raggiungono il bulbo, che ovviamente riceve molte altre informazioni da tutto il corpo. Dopo aver valutato tutte le informazioni in suo possesso il bulbo modifica in modo appropriato il comportamento del cuore, attraverso il sistema vegetativo orto e parasimpatico (meccanismi sopra visti).

I capillari

Lo scambio di gas e di sostanze tra il sangue ed i tessuti avviene tramite i capillari, ed è facilitato sia dal notevole valore risultante dalla somma di tutti i loro diametri, sia dalla ridotta velocità del sangue. Tutti gli organi del corpo umano sono irrorati, tranne gli epitelî di rivestimento, la cornea e il cristallino dell'occhio e le cartilagini completamente sviluppate.

La parete dei capillari è costituita da uno strato di cellule endoteliali e da una lamina basale. In alcuni organi, per esempio nell'encefalo, si trovano intorno alla parete dei capillari, alcune cellule contrattili che possono agire sui capillari stessi. Queste cellule sono dette periciti.

Le cellule endoteliali sono generalmente disposte una accanto all'altra. Lo scambio di sostanze avviene in entrambe le direzioni, attraverso le cellule (scambio transcellulare) oppure fra le cellule (scambio intercellulare). I capillari di vari organi possono presentare differenze tra loro. Di seguito vengono descritti tre importanti tipi di capillari.

- capillari con cellule endoteliali senza fenestrature - (muscoli, encefalo, polmoni), gli scambi sono di norma transcellulari e avvengono tramite pinocitosi

- capillari con cellule endoteliali con fenestrature - negli organi nei quali lo scambio di sostanze è notevole (anse intestinali, ghiandole endocrine) le cellule endoteliali si presentano in molti punti così assottigliate da formare delle fenestrature, probabilmente causate da una eccessiva attività di pinocitosi.

- capillari con cellule endoteliali che presentano spazi intercellulari - nei capillari sinusoidi del fegato e dei glomeruli renali esistono degli spazi tra una cellula e l'altra, in modo che le molecole dalle dimensioni adatte possono passare direttamente nei tessuti circostanti.

Il funzionamento dei capillari: l'ipotesi di Starling

Si può schematizzare il sistema arterìola - capillare - venula con una "U " (vedi figura 1). In un sistema di tal genere alcune sostanze escono e diffondono negli interstizi tessutali. Altre sostanze invece entrano nel capillare per essere drenate verso le vene. Il meccanismo con cui avvengono questi movimenti è spiegabile mediante diverse ipotesi. L'ipotesi che si basa sulle diverse pressioni nell'arterìola, nel capillare e nella venula è detta ipotesi di Starling.

Il sangue percorre l'arterìola con una pressione circa pari a 32 mmHg. Questa pressione fa muovere il sangue attraverso l'ansa capillare verso la venula. Questa stessa pressione fa uscire le sostanze appropriate dal capillare (pressione di filtrazione). La pressione di filtrazione è ostacolata dalla pressione oncotica, pari a circa 25 mmHg verso l'interno del capillare. La pressione di filtrazione risultante verso l'esterno quindi è data da 32-25 = 7 mmHg verso l'esterno del capillare.

Man mano che il sangue procede, essendo il suo flusso viscoso, incontra una resistenza R il cui valore è dato da: 8 v l/* r^4.

v = velocità, può avere piccole variazioni, la consideriamo costante l = lunghezza o distanza dal cuore, aumenta man mano che il sangue procede nei capillari r = raggio del capillare, può presentare piccole variazioni, lo consideriamo costante.

Poichè l'unica variabile è la lunghezza si ha che la resistenza aumenta mentre il sangue procede nel capillare.

Poichè il flusso F del sangue è definito come ÆP/R, affinché resti costante, all'aumentare di R deve aumentare anche ÆP (definita come pressione all'inizio del capillare meno pressione alla fine del capillare). L'incremento di ÆP è dato dalla diminuzione della pressione alla fine del capillare (tra capillare e venula vale circa 12 mmHg, nella vena cava vale 1 o 2 mmHg).

Considerando che tra capillare e venula la pressione verso l'esterno è di circa 12 mmHg, e che la pressione oncotica, che rimane costante, è di 25 mmHg verso l'interno, si ha una pressione di filtrazione risultante di 25-12 = 13 mmHg verso l'interno del capillare. Si può spiegare così sia l'espulsione delle sostanze utili ai tessuti da parte del capillare "arterioso" sia l'assorbimento delle sostanze da asportare da parte del capillare "venoso".

Tutte le sostanze che non vengono assorbite dalla rete capillare venosa vengono prelevate dai capillari linfatici. Essi quindi drenano liquidi e grosse molecole, operando a pressioni molto basse (12 mmHg circa, a livello dei capillari, 1 o 2 mmHg a livello dei grossi dotti linfatici).

Un eventuale aumento di pressione a livello dei capillari venosi può rendere nullo il ÆP verso l'interno del capillare, e ciò impedirà l'assorbimento dei liquidi interstiziali (edema).

I limiti quantitativi dell'irrorazione

Nella Introduzione al Sistema Cardiocircolatorio abbiamo visto che, a proposito dei princìpi di economia da rispettare, è necessario far uso del minor volume di sangue possibile, ossia: il sangue che un individuo possiede non è mai in grado di irrorare in maniera ideale tutti i distretti contemporaneamente.

NB: sebbene nel paragrafo precedente abbiamo semplificato il sistema arterìola - capillari - venula con una "U ", in realtà tra una arterìola ed una venula ci sono molti capillari, una vera e propria arborizzazione, che può essere più o meno chiusa. Nel caso essa sia completamente chiusa entra in funzione un canale (anasotomosi artero-venosa) che porta il sangue dall'arterìola direttamente nella venula, bypassando l'arborizzazione capillare.

L'equilibrio nella irrorazione di diversi distretti è reso possibile dalla capacità delle arterìole di impedire o permettere il passaggio del sangue verso i capillari che da esse si originano. Le arterìole infatti sono dotati di sfinteri pre-capillari, ossia ingrossamenti dello strato muscolare (liscio) innervati dall'ortosimpatico, che hanno la funzione di restringere i capillai, se necessario (l'allargamento avviene passivamente con la pressione sanguigna).

In ogni momento quindi molti capillari sono chiusi, ed una loro eventuale apertura (per motivi patologici o altro) causa una deficienza di sangue innanzitutto nelle strutture situare più in alto del cuore, ossia quelle che ricevono il sangue contro la forza di gravità.

Gli sfinteri pre-capillari sono sensibili anche a sostanze prodotte dagli interstizi del tessuto. Queste sostanze agiscono modificando la sensibilità dei capillari agli stimoli del sistema nervoso autonomo, cosicché si abbia un comportamento adeguato alla situazione "locale" (es: vasodilatazione locale). Quindi la situazione locale ha priorità sugli "ordini" mandati dal sistema nervoso, nel senso che può renderli più o meno efficaci.

Esempio: le sostanze presenti nell'apparato digerente in fase di assorbimento hanno proprietà vaso-dilatatrici, per facilitare l'assorbimento stesso. L'orto- ed il para-simpatico in questa situazione "controllano" che l'apparato digerente non convogli verso di se troppo sangue. Ci si può accorgere di una vasodilatazione locale tramite i barocettori, che rilevano nell'atrio destro una diminuzione del flusso di ritorno venoso.

Una variazione di questo genere viene comunicata al bulbo, che promuove essenzialmente una vaso-costrizione splancnica (il distretto splancnico è rappresentato dalla zona occupata dai visceri). Successivamente può essere aumentata la frequenza cardiaca e infine si può comandare una vaso-costrizione periferica in distretti che in quel momento non stanno "lavorando". Ricordiamo che la vasocostrizione non può essere attuata nella zona interessata alla vaso-dilatazione locale poiché lì le fibre muscolari sono state rese insensibili.

In casi particolari, quando due o più distretti impongono una vasodilatazione locale, il sangue può non essere sufficiente, e anche i meccanismi di equilibrio organizzati dal bulbo possono non bastare. Il primo distretto a risentire di questa situazione è il cervello, l'organo con la minor riserva ischemica. Ciò può provocare per esempio uno svenimento.

I capillari, il piccolo circolo ed il ritorno venoso

Il piccolo circolo (circolo polmonare) ha la funzione di ossigenare il sangue venoso, e di espellere l'anidride carbonica. Il nutrimento dei polmoni è assicurato invece dalle arterie polmonari, estranee al piccolo circolo. Il piccolo circolo è costituito da un vasto letto capillare e da piccole distanze: da ciò segue (si può applicare la formula della resistenza R e la definizione di flusso = ÆP/R) che esso è un circolo a bassa pressione e privo di pulsazioni.

Il sangue dai capillari torna alle vene e all'atrio destro perché viene spinto da varie forze, che in ordine di importanza sono:

- vis a tergo: ciò che rimane della spinta data dal ventricolo sinistro, tra capillari e venule ha un valore di circa 4 o 5 mmHg.

- vis a latere: forza originata principalmente dalla contrazione di venule e vene per mezzo dei muscoli che le circondano, ed originata in misura minore dagli accoppiamenti artero-venosi (le pulsazioni arteriose aiutano il sangue della vena adiacente a risalire)

- vis a fronte: forza di "aspirazione" esercitata dai polmoni: durante l'inspirazione l'abbassamento del diaframma causa nella cassa toracica una pressione negativa (minore di quella atmosferica). Le grosse vene che stanno nella cassa toracica, che lo ricordiamo hanno un lume che può essere allargato, risentono di questa differenza di pressione, e si verifica una "aspirazione". Contemporaneamente sotto la cassa toracica (sotto il diaframma) si ha un aumento della pressione, che spinge il sangue venoso verso il cuore.

Fisiologia dell'Apparato Respiratorio

Introduzione

La funzione principale dell'apparato respiratorio è di arricchire il sangue di ossigeno O2 e di eliminare l'anidride carbonica CO2. Esso contribuisce anche al mantenimento del PH del sangue (vedi il (**) nel § Introduzione del Sistema Cardiocircolatorio). I principali stadi implicati nel passaggio di O2 dalla atmosfera ai tessuti dell'individuo sono:

- ventilazione dell'alveolo polmonare. Poichè l'alveolo si trova all'interno del corpo (lontano dall'atmosfera) è necessario ricambiare attivamente l'aria negli alveoli. Questa attività si chiama ventilazione, mentre è improprio chiamarla respirazione.

- diffusione, ossia passaggio di O2 dall'alveolo al capillare e passaggio di CO2 dal capillare all'alveolo, avviene passivamente

- accoppiamento ventilazione/ flusso ematico: gli alveoli, oltre che ventilati, devono essere anche irrorati. Esistono però anche situazioni (non patologiche) nelle quali si può avere sono ventilazione o solo irrorazione.

- trasferimento di sostanze dai capillari alle cellule e viceversa, ciò avviene passivamente.

Durante lo studio dell'apparato respiratorio è bene ricordare che gli scambi respiratori sono passivi, ossia avvengono in seguito a determinate variazioni di pressione, mentre il trasporto dei gas (O2 e CO2) avviene attivamente. Tutti i meccanismi degli scambi respiratori possono essere descritti da alcune leggi dei gas, tra le quali:

- la legge dei gas ideali: Pressione * Volume = numero di moli * R (costante) * Temperatura - la legge di Dalton: pressione parziale = frazione molare * pressione totale, pi = xi * P - la legge di Henry: la concentrazione di un gas x disciolto in un liquido è direttamente proporzionale alla pressione del gas x soprastante il liquido.

La ventilazione polmonare

I polmoni non sono in grado di muovesti autonomamente. La cassa toracica ed i muscoli respiratori* hanno il compito di contrarre e distendere i polmoni. La cassa toracica è costituita da uno scheletro osseo (parte della colonna vertebrale, costole e sterno, quest'ultimo cartilagineo). Lo spazio intercostale è chiuso da muscoli intercostali, la parte inferiore è chiusa dal diaframma, quella superiore dai muscoli del collo, della trachea, dall'esofago e dai fasci vascolosi. L'unica apertura della cassa toracica è costituita dalla trachea.

(*) I muscoli respiratori possono essere divisi in muscoli obbligatori (vitali ) della ventilazione e accessori (non vitali). Fanno parte del primo gruppo il diaframma e gli intercostali. Fanno parte del secondo tutti i muscoli con una inserzione sulla gabbia toracica.

Il diaframma è necessario alla inspirazione, mentre non prende parte al processo di espirazione. E' formato da una lamina sottile, ed è inserito nella parte bassa della gabbia toracica. Ha la forma di una cupola rivolta verso l'alto, e centralmente possiede una zona tendinea, detta centro frenico, attraversata dall'esofago, dai grandi vasi eccetera. Il diaframma è innervato dal nervo frenico, che origina dai primi segmenti cervicali (i nervi dei muscoli intercostali invece escono dal midollo all'altezza dei muscoli stessi).

Il diaframma, nella ventilazione normale (eupnoica) contraendosi si abbassa di 2-3 cm, consentendo così un aumento del volume della cassa toracica pari a 250 ml circa.

Nella ventilazione il compito dei muscoli intercostali è quello di muovere le costole. Le costole sono articolate posteriormente con le vertebre, e anteriormente con lo sterno, e sono orientate verso l'avanti e verso il basso. L'articolazione costola-vertebra è una doppia articolazione, ossia una articolazione che permette quattro movimenti, che avvengono a due a due sempre insieme: apertura (= espansione toracica)/innalzamento e chiusura/abbassamento. Questi movimenti sono resi possibili dai muscoli intercostali e dal fatto che lo sterno è costituito da cartilagine, cosicché la parte anteriore delle costole risulta parzialmente mobile. I muscoli intercostali esterni sono responsabili dell'innalzamento delle costole, durante l'inspirazione, mentre gli intercostali interno sono responsabili dell'abbassamento delle costole, durante l'espirazione (ma come vedremo nel prossimo paragrafo il loro compito è solo parziale).

Meccanica dell'inspirazione

Le costole si alzano, sotto l'azione dei muscoli intercostali esterni, poiché:

- la prima costola è fissa alla clavicola, e quindi non può essere nè sollevata nè abbassata - i muscoli intercostali esterni, per questioni meccaniche di leve, nella loro contrazione tirano in sù con più forza le costole inferiori e tirano in giù con meno forza le costole superiori alle quali sono legati, cosicché si ha un movimento risultante verso l'alto. Ciò accade perchè i muscoli intercostali esterni presentano una inserzione indietro e in alto rispetto alle costole alle quali giungono con l'altra inserzione, cosicché presentano una leva migliore sulla costola più lontana, ossia quella inferiore, ciò causa un movimento risultante verso l'alto.

Quando si contrae il muscolo intercostale situato tra la prima e la seconda costola, essendo la prima costola bloccata, esso non può far altro che sollevare e bloccare la seconda. Il secondo muscolo intercostale, situato tra la seconda e la terza costola, essendo la seconda bloccata non può far altro che sollevare la terza e così via.

L'allargamento/innalzamento delle costole crea un aumento di volume pari a 250 ml circa. In particolare l'allargamento aumenta il diametro laterale, e l'innalzamento aumenta il diametro antero-posteriore della cassa toracica. Considerando sia l'effetto del diaframma, sia quello dei movimenti delle vertebre, si ha un aumento di volume totale di 500 ml. L'aumento di volume crea una conseguente diminuzione di pressione, cosicché l'aria viene "aspirata" dall'esterno verso l'interno. (La quantità d'aria inspirata con una inspirazione normale viene detta volume corrente).

I polmoni e la gabbia toracica, l'espirazione

I polmoni sono rivestiti dalla pleura, che possiede due strati, tra i quali è contenuta una quantità minima di liquido pleurico, che ha la funzione di tenere attaccati i due foglietti pleurici, che a loro volta sono attaccati uno alla parete del polmone, e l'altro alla parete della gabbia toracica. Inoltre il liquido pleurico distribuisce la pressione della gabbia toracica in maniera uniforme su tutta la superficie polmonare (Legge di Pascal: la pressione applicata sulla superficie libera di un fluido si propaga su tutte le pareti del contenitore in maniera uguale )

Un'eventuale entrata di aria tra i due foglietti della pleura li separerebbe ed essa non sarebbe più in grado di far aderire il polmone alla cassa toracica. I polmoni quindi si ripiegherebbero su loro stessi.

I polmoni infatti tendono a collassare, mentre la cassa toracica tende ad allargarsi. Polmoni e cassa toracica sono in equilibrio soltanto nell'attimo in cui si termina di espirare l'aria, in condizioni normali (dopo una espirazione forzata non è una condizione di equilibrio). Ciò è importante, poiché significa che l'espirazione è un fatto "spontaneo", infatti tende all'equilibrio, mentre l'inspirazione richiede un notevole lavoro muscolare.

Proprio per questo i muscoli intercostali interni, deputati all'abbassamento delle vertebre durante l'espirazione, devono svolgere un compito minimo, poiché il sistema tende spontaneamente alla condizione post-espiratoria. Essi invece sono importanti nella espirazione forzata.

Durante la fase della inspirazione il diaframma si contrae e le costole si allagano e si sollevano. Siccome il torace e i polmoni possiedono differenti raggi di curvatura essi scivolano sull'interno della cassa toracica; lo scivolamento è reso possibile dal liquido pleurico. Alla fine di una inspirazione in condizioni normali il diaframma e gli intercostali esterni finiscono di contrarsi, e dopo l'espirazione si torna alla condizione di equilibrio, senza dispendio di energia.

Nel caso di inspirazione o espirazioni forzate aumenta il volume dell'aria ispirato o espirata. Questi volumi possono essere misurati con lo spirometro (fig. 1).

Tutte le sostanze che non vengono assorbite dalla rete capillare venosa vengono prelevate dai capillari linfatici. Essi quindi drenano liquidi e grosse molecole, operando a pressioni molto basse (12 mmHg circa, a livello dei capillari, 1 o 2 mmHg a livello dei grossi dotti linfatici).

Un eventuale aumento di pressione a livello dei capillari venosi può rendere nullo il ÆP verso l'interno del capillare, e ciò impedirà l'assorbimento dei liquidi interstiziali (edema).

I limiti quantitativi dell'irrorazione

Nella Introduzione al Sistema Cardiocircolatorio abbiamo visto che, a proposito dei princìpi di economia da rispettare, è necessario far uso del minor volume di sangue possibile, ossia: il sangue che un individuo possiede non è mai in grado di irrorare in maniera ideale tutti i distretti contemporaneamente.

NB: sebbene nel paragrafo precedente abbiamo semplificato il sistema arterìola - capillari - venula con una "U ", in realtà tra una arterìola ed una venula ci sono molti capillari, una vera e propria arborizzazione, che può essere più o meno chiusa. Nel caso essa sia completamente chiusa entra in funzione un canale (anasotomosi artero-venosa) che porta il sangue dall'arterìola direttamente nella venula, bypassando l'arborizzazione capillare.

L'equilibrio nella irrorazione di diversi distretti è reso possibile dalla capacità delle arterìole di impedire o permettere il passaggio del sangue verso i capillari che da esse si originano. Le arterìole infatti sono dotati di sfinteri pre-capillari, ossia ingrossamenti dello strato muscolare (liscio) innervati dall'ortosimpatico, che hanno la funzione di restringere i capillai, se necessario (l'allargamento avviene passivamente con la pressione sanguigna).

In ogni momento quindi molti capillari sono chiusi, ed una loro eventuale apertura (per motivi patologici o altro) causa una deficienza di sangue innanzitutto nelle strutture situare più in alto del cuore, ossia quelle che ricevono il sangue contro la forza di gravità.

Gli sfinteri pre-capillari sono sensibili anche a sostanze prodotte dagli interstizi del tessuto. Queste sostanze agiscono modificando la sensibilità dei capillari agli stimoli del sistema nervoso autonomo, cosicché si abbia un comportamento adeguato alla situazione "locale" (es: vasodilatazione locale). Quindi la situazione locale ha priorità sugli "ordini" mandati dal sistema nervoso, nel senso che può renderli più o meno efficaci.

Esempio: le sostanze presenti nell'apparato digerente in fase di assorbimento hanno proprietà vaso-dilatatrici, per facilitare l'assorbimento stesso. L'orto- ed il para-simpatico in questa situazione "controllano" che l'apparato digerente non convogli verso di se troppo sangue. Ci si può accorgere di una vasodilatazione locale tramite i barocettori, che rilevano nell'atrio destro una diminuzione del flusso di ritorno venoso.

Una variazione di questo genere viene comunicata al bulbo, che promuove essenzialmente una vaso-costrizione splancnica (il distretto splancnico è rappresentato dalla zona occupata dai visceri). Successivamente può essere aumentata la frequenza cardiaca e infine si può comandare una vaso-costrizione periferica in distretti che in quel momento non stanno "lavorando". Ricordiamo che la vasocostrizione non può essere attuata nella zona interessata alla vaso-dilatazione locale poiché lì le fibre muscolari sono state rese insensibili.

In casi particolari, quando due o più distretti impongono una vasodilatazione locale, il sangue può non essere sufficiente, e anche i meccanismi di equilibrio organizzati dal bulbo possono non bastare. Il primo distretto a risentire di questa situazione è il cervello, l'organo con la minor riserva ischemica. Ciò può provocare per esempio uno svenimento.

I capillari, il piccolo circolo ed il ritorno venoso

Il piccolo circolo (circolo polmonare) ha la funzione di ossigenare il sangue venoso, e di espellere l'anidride carbonica. Il nutrimento dei polmoni è assicurato invece dalle arterie polmonari, estranee al piccolo circolo. Il piccolo circolo è costituito da un vasto letto capillare e da piccole distanze: da ciò segue (si può applicare la formula della resistenza R e la definizione di flusso = ÆP/R) che esso è un circolo a bassa pressione e privo di pulsazioni.

Il sangue dai capillari torna alle vene e all'atrio destro perché viene spinto da varie forze, che in ordine di importanza sono:

- vis a tergo: ciò che rimane della spinta data dal ventricolo sinistro, tra capillari e venule ha un valore di circa 4 o 5 mmHg.

- vis a latere: forza originata principalmente dalla contrazione di venule e vene per mezzo dei muscoli che le circondano, ed originata in misura minore dagli accoppiamenti artero-venosi (le pulsazioni arteriose aiutano il sangue della vena adiacente a risalire)

- vis a fronte: forza di "aspirazione" esercitata dai polmoni: durante l'inspirazione l'abbassamento del diaframma causa nella cassa toracica una pressione negativa (minore di quella atmosferica). Le grosse vene che stanno nella cassa toracica, che lo ricordiamo hanno un lume che può essere allargato, risentono di questa differenza di pressione, e si verifica una "aspirazione". Contemporaneamente sotto la cassa toracica (sotto il diaframma) si ha un aumento della pressione, che spinge il sangue venoso verso il cuore.

Lo spazio morto

Il volume dello spazio morto è il volume dell'apparato respiratorio che non partecipa allo scambio gassoso. Si può dividere in spazio morto anatomico (bronchi fino agli alveoli, trachea, laringe, bocca): non prende parte allo scambio gassoso perché la sua costituzione anatomica glielo impedisce e in spazio morto fisiologico (alveoli non funzionali): potrebbero prendere parte agli scambi gassosi ma l'assenza momentanea di sangue e/o ventilazione non glielo permettono.

La presenza del volume residuo e dello spazio morto comportano una diversa composizione tra l'aria che si trova all'interno del polmone e quella che si trova all'esterno.

Dopo una espirazione eupnoica lo spazio morto è occupato dal volume residuo (150 ml) di aria che ha partecipato agli ultimi scambi (aria povera di ossigeno). La successiva inspirazione, oltre a portare dall'esterno aria ricca di ossigeno (450 ml circa), riporta nel polmone i 150 ml dello spazio morto, mentre la trachea si riempie di 150 ml di aria atmosferica.

Nella espirazione la prima aria ad uscire è quella atmosferica situata nella trachea, poi esce l'aria polmonare, e alla fine della espirazione restano nella trachea 150 ml di aria alveolare povera di ossigeno. Lo spazio morto serve a scaldare e umidificare l'aria prima che essa raggiunga gli alveoli, in modo che non sottragga loro calore e umidità.

I gradienti di concentrazione dei gas respiratori

L'aria atmosferica possiede le seguenti pressioni parziali:

O2 160 mmHg CO2 1 o 2 mmHg Azoto e vapor acqueo 500 mmhg

A livello alveolare, dopo che l'aria atmosferica è stata mischiata all'aria povera di ossigeno che stava nello spazio morto, si riscontrano i seguenti valori:

O2 100 mmHg CO2 40 mmHg

Il sangue venoso che arriva agli alveoli presenta:

O2 40 mmHg CO2 46 mmHg

O2 ha un gradiente di 100-40 = 60 mmHg verso i capillari CO2 ha un gradiente di 46-6 = 6 mmHg verso gli alveoli

Gli scambi gassosi avvengono tutti passivamente, seguendo il gradiente di concentrazione. La struttura capillare ed alveolare permette di raggiungere l'equilibrio tra le concentrazioni di O2 e CO2 di alveoli e sangue venoso.

Gli scambi avvengono attraverso l'endotelio e la membrana basale capillare e dell'alveolo e l'epitelio dell'alveolo. Gli alveoli, oltre che dalla membrana basale, sono ricoperti dal liquido alveolare che ne impedisce la disidratazione. In questo liquido si scioglie e si diffonde l'ossigeno, che successivamente viene "catturato" dall'emoglobina. Il liquido alveolare poi contiene delle sostanze tensioattive, dette surfactanti, che hanno il compito di regolare la tensione superficiale degli alveoli.

L'ossigeno, subito dopo il passaggio alveolare, come abbiamo visto, raggiunge una pressione parziale di 100 mmHg. Nell'atrio sinistro, a causa di anastomosi tra il distretto polmonare e quello bronchiale, raggiunge pressioni parziali un pò inferiori.

Infatti la vascolarizzazione dei bronchi è assicurata dalle arterie e dalle vene bronchiali. Queste, dopo aver nutrito il tessuto polmonare immettono parte del sangue povero di ossigeno nelle vene polmonari, perché esse hanno una pressione minore. Il sangue delle vene polmonari, ricco di ossigeno viene quindi parzialmente "sporcato", ma ciò non provoca inconvenienti.

Alcune informazioni in più

- Se si respirasse solo O2 in breve tempo si avrebbe un aumento del PH del sangue o alcalosi (diminuzione della concentrazione di CO2). Il rene non riuscirebbe a compensare questa situazione, e si avrebbe un avvelenamento da O2, consistente in vari disturbi metabolici ed errori di regolazione (tra i quali diminuzione dell'irrorazione sanguigna). Nei neonati una prolungata respirazione di O2 puro è casua di cecità.

- L'emoglobina è costituita da un gruppo eme e dalla globina, capace di legare quattro molecole di O2. Queste molecole non si legano tutte con la stessa facilità: più è l'ossigeno legato all'emoglobina più sarà facile legare le molecole successive (non si tratta però di una relazione lineare). Il fatto che la capacità di legarsi sia facilitata dalla quantità di molecole già legate è detto effetto allosterico.

La relazione tra la p. parziale di O2 e la saturazione dell'emoglobina è di tipo sigmoide:

1) inizialmente è necessario aumentare notevolmente la pressione parziale dell'ossigeno per ottenere una certa percentuale di emoglobina saturata

2) Successivamente anche con un piccolo aumento di pressione parziale si ha un grande aumento della percentuale di molecole di emoglobina saturate. Questa situazione (pressione parziale compresa tra 15 e 45 mmHg) può essere ben sfruttata a livello dei capillari e dei tessuti, dove a piccole diminuzioni di pressione parziale seguono grandi liberazioni di O2 dall'emoglobina.

(a 20 mmHg di pressione parziale l'emoglobina è saturata al 40% a 40 mmHg di pressione parziale l'emoglobina è saturata all'80 %)

Nel caso un tessuto lavori molto la pressione parziale di O2 diminuisce velocemente e l'emoglobina lo rilascia con sempre più parsimonia. Se ci si trova in un muscolo scheletrico in In tal caso può intervenire la mioglobina, che possiede una forte affinità per l'ossigeno. Se il lavoro è così intenso da consumare anche l'ossigeno unito alla mioglobina, si va incontro ad un debito di ossigeno, da pagarsi dopo lo sforzo attraverso una respirazione affannosa.

3) Un ulteriore aumento di pressione non produce grandi cambiamenti nella percentuale di emoglobina saturata (ci si avvicina in modo asintottico al 100% di saturazione)

Mobilità della curva di dissociazione dell'emoglobina: un aumento della temperatura e un abbassamento del PH (causato dai metaboliti intermedi del catabolismo energetico) "spostano" la curva verso destra (viene facilitata la liberazione di O2): ciò può avvenire a livello muscolare. A livello polmonare invece la temperatura è più bassa (inspirazione di aria dall'esterno) e non c'è abbassamento del PH, quindi a parità di pressione parziale c'è più emoglobina satura nel polmone che nei muscoli.

Il volume corrente è di 500 ml. In condizioni normali si compiono 15 atti respiratori al minuto. La ventilazione polmonare ha quindi un valore di 500ml * 15 = 7.5 litri/min. Se togliamo 150ml * 15 = 2.25 litri di spazio morto otteniamo una ventilazione efficace di 7.5 - 2.25 = 5.25 l/min. Ai capillari alveolari giungono circa 5 l/min di sangue. Il rapporto ventilazione/irrorazione è quindi praticamente 1:1.

Le regolazioni dell'attività polmonare

Il polmone deve garantire un adeguato apporto di O2 ed una adeguata rimozione di CO2. Per far fronte a questi compiti c'è bisogno di alcuni recettori che iniviino ai centri coordinatori informazioni sulla situazione ematochimica. Questi recettori sono:

- chemocettori periferici situati nell'arco aortico e nella carotide (glomi aortici e carotidei); si tratta di recettori del secondo tipo, sensibili ai cambiamenti di pressioni parziali (O2 e CO2). Giungono al bulbo come rami del nervo vago e del glossofaringeo.

- chemocettori centrali (nel bulbo) sono situati presso i centri respiratori (uno inspiratorio e uno espiratorio). Questi sono coordinati da un centro del ponte detto centro apneustico, a sua volta controllato dal centro pneumotassico, situato tra ponte e mesencefalo. Quest'ultimo riceve istruzioni da altre strutture superiori tra le quali c'è la corteccia.

I centri apneustico e pneumotassico ricevono informazioni dai chemocettori e dai meccanocettori (lenti e veloci) del parenchima polmonare e toracico, che registrano gli stiramenti che avvengono in loco.

I meccanocettori a rapido adattamento (veloci) scaricano non appena il polmone si dilata, e la scarica è tanto più notevole quanto più è ampia l'inspirazione, possiedono sinapsi eccitatorie col centro bulbare inspiratorio. Quindi una inspirazione ampia sarà naturalmente più veloce (aumenterà la frequenza delle inspirazioni), e solo con la volontà si riesce a fare una inspirazione ampia e lenta.

I meccanocettori a lento adattamento scaricano durante tutto il tempo della inspirazione, e più l'inspirazione è lunga più è notevole la scarica. Possiedono sinapsi inibitorie con il centro bulbare inspiratorio, presso il quale essi promuovono la fine della inspirazione.

La muscolatura della cassa toracica è normale muscolatura scheletrica, innervata da alfa-motoneuroni che escono a livello toracico (intercostali) o bulbare (diaframma). L'alternanza delle contrazioni dei muscoli inspiratori ed espiratori è resa possibile da adeguate sinapsi eccitatorie ed inibitorie che collegano i centri espiratori ed inspiratori.

Quando, durante l'inspirazione, i neuroni del centro inspiratorio scaricano sugli alfa-motoneuroni dei muscoli inspiratori (tramite vie ponto-spinali), contemporaneamente mandano ai neuroni del centro espiratorio delle sinapsi inibitorie e eccitatorie. All'inizio della inspirazione le sinapsi inibitorie sono la maggioranza, ma man mano che l'inspirazione si compie le sinapsi eccitatorie diventano sempre più importanti fino a che, a inspirazione completata, scatta l'espirazione. (durante l'espirazione gli alfa-motoneuroni del centro espiratorio compiono un lavoro concettualmente identico su quelli del centro inspiratorio).

Alterazioni dei ritmi respiratori

Un respiro non regolare, in condizioni patologiche, è segno che le strutture superiori al bulbo sono state danneggiate, poiché esse sono indispensabili alla regolazione precisa dell'alternanza espirazione/inspirazione. Il centro apneustico possiede neuroni che attivano il centro inspiratorio. Il centro pneumotassico possiede neuroni che inibiscono il centro apneustico. La collaborazione di questi due centri permette di avere un respiro regolare.

Se si impedisce al centro pneumotassico di agire, si avrà un respiro comandato essenzialmente dal centro apneustico, ossia costituito da rapide espirazioni e lunghe inspirazioni. Anche sezioni del nervo vago causano modificazioni della attività respiratoria: il ritmo della respirazione viene mantenuto, ma ne aumenta l'ampiezza. L'ampiezza verrebbe ulteriormente aumentata se venissero a mancare le informazioni dai chemocettori centrali.

Regolazione chimica della ventilazione

La regolazione chimica della ventilazione è responsabile degli adattamenti dell'organismo a seconda delle condizioni "ambientali" (situazione del PH, delle concentrazioni di O2 e CO2). La ventilazione aumenta all'aumentare del PH, raggiunti però PH troppo elevati la respirazione tende nuovamente a diminuire (condizioni di tossicità).

Anche l'incremento del lavoro muscolare provoca un aumento della respirazione (e della frequenza cardiaca), in modo che si possa far fronte alla maggio quantità di ossigeno richiesta dall'organismo. (Il PH arterioso si modifica, divenendo più acido*, solo in seguito ad un lavoro muscolare che porti la frequenza cardiaca a 120 o 130 battiti al minuto, poiché prima vari sistemi tampone come bicarbonato e fosfato, riescono a mantenerlo costante.

(*) la concentrazione sanguigna di H+, determinante l'acidità, come abbiamo visto, è proporzionale alla concentrazione di CO2

Il debito di ossigeno dopo uno sforzo

Il debito di ossigeno può essere spiegato in questo modo: la nostra fonte primaria di energia è costituita dall'ATP. Riserve troppo ingenti di ATP però impediscono il metabolismo cellulare, cosicché è preferibile formare dall' ATP + c dell' ADP e cP. Il composto cP si chiama fosfocreatina, e il suo legame è molto energetico, e "racchiude" l'energia prima presente dell'ATP. In condizioni di necessità dalla cP e dall'ADP si può ri-ottenere dell' ATP, da usare come fonte di energia. L'energia fornita dalla cP contenuta nei muscoli dura fino a 10 secondi circa, non di più. Per sforzi più prolungati la produzione di cP avviene tramite il metabolismo del glucosio e poi, quando questo sia esaurito, tramite il metabolismo dei grassi e delle proteine.

Una fonte continua di cP e glucosio è rappresentata dai prodotti del ciclo di Krebs, che è continuamente attivo nell'organismo. Esso tuttavia nel caso di sforzi improvvisi e intensi non riesce a fornire una sufficiente concentrazione di cP, cosicchè si deve ricorrere alla glicolisi anaerobica, che rende l'energia subito disponibile in grandi quantità. La glicolisi anaerobica però lascia anche dei "rifiuti" come l'acido piruvico, convertito poi in acido lattico. L'acido lattico libera degli ioni H+, e successivamente viene "immesso" dal cuore nel ciclo di Krebs e nel fegato, dove viene riconvertito in glicogeno.

Il ciclo di Krebs è in grado di elimare l'acido lattico, ma per "funzionare" ha bisogno di ossigeno. La respirazione affannosa che persiste dopo lo sforzo fisico è il segnale che il ciclo di Krebs stà lavorando. Esso è capace di ri-sintetizzare, partendo dall'acido lattico, cP e glucosio.

Fisiologia dell'Apparato Urinario

Introduzione

Il rene ha la funzione di depurare il sangue, rimovendo le sostanze non utili. Altri organi che servono a uno scopo simile, sebbene operino in maniera del tutto diversa, sono i polmoni. La procedura di filtraggio seguita dal rene è particolare: in un primo tempo esso "scarta" gran parte del plasma (urina primaria) e successivamente recupera da esso molte sostanze, preparando all'espulsione un fluido (urina secondaria) costituito solo da sostanze di scarto (oltreché acqua, ovviamente).

I reni sono funzionalmente legati al fegato: il fegato ha funzione di "demolitore" di sostanze, e il rene ha la funzione di eliminatore delle sostanze demolite ed inutili.

Cenni di anatomia

Il glomerulo renale, sistema che opera a notevole pressione, fa una ultrafiltrazione del sangue. La sua barriera filtrante è rappresentata dall'endotelio dei capillari glomerulari e dalla membrana basale dei capillari stessi e della capsula di Bowmann. Nè gli elementi corpuscolari del sangue nè le grosse proteine possono oltrepassare questa barriera. Soltanto la parte fluida e alcune piccole proteine riescono a passare il filtro del glomerulo, vanno a costituire l'ultrafiltrato primario (urina primaria), che quindi è costituito dalla parte plasmatica del sangue, privato delle proteine.

L'arterìola afferente al glomerulo arriva fino a 70 mmHg, quindi è molto maggiore della pressione che si misura normalmente nelle arterìole che, lo ricordiamo, raggiunge i 32 mmHg. Questa pressione più alta della norma, che favorisce la ultrafiltrazione, è causata dalla presenza di due distretti capillari in serie, che aumentano la pressione a monte e la diminuiscono a valle. Questi due distretti sono: la capillarizzazione glomerulare e la capillarizzazione post-glomerulare.

NB: la maggiore pressione può essere anche in parte dovuta alla vicinanza dell'aorta (che dista solo qualche centimetro dai reni): si ricordi infatti che la resistenza fa diminuire la pressione, e quindi capillari con poca resistenza, come in questo caso, hanno pressioni di scorrimento più alte. Forse anche il diametro dell'arterìola efferente del glomerulo (che è minore di quello della afferente) può provocare un aumento della pressione, ma ciò non è sicuro: si consideri che c'è una diminuzione del diametro, ma anche una diminuzione del flusso (la parte del sangue che va a formare l'urina primaria non giunge all'arterìola efferente).

Poichè la parte corpuscolare del sangue che attraversa il glomerulo non è interessata da alcuna fase della filtrazione, è utile che il sangue che arriva al glomerulo sia impoverito delle componente corpuscolare, per motivi di economia di esercizio. Si consideri che prima di arrivare al glomerulo le arterie subiscono più di una diramazione: i rami però non si staccano dall'arteria principale in maniera "normale", ma presentano un angolo retto. In questo modo la parte corpuscolare del sangue, che viaggia al centro del vaso per motivi fisici di flusso viscoso, difficilmente entra nelle diramazioni perpendicolari. Così il sangue arriva al glomerulo risulta parzialmente impoverito di componente corpuscolare: si dice che ha un valore ematocrito minore della norma. Il valore normale viene recuperato dopo il glomerulo. (fig 3).

Valori di filtrazione, la clearance dell'inulina

La quantità di plasma depurato dai reni si può calcolare iniettando in una vena dell'inulina, una sostanza innocua che si scioglie nella componente plasmatica del sangue. Essa non viene nè riassorbita dopo il glomerulo nè viene in alcun modo assimilata dall'organismo. Si misura la concentrazione di inulina nel sangue (Pi) e poi nelle urine (Ui). Si considera anche la quantità di urina prodotta (V). Il valore (detto clearance) Ui * V / Pi, che ha unità di misura ml/min indica quanti ml di plasma vengono depurati dall'inulina ogni minuto.

Questo valore equivale alla quantità di plasma depurato da entrambi i reni. Un valore normale è 127 ml/min (= 183 l/24h circa). Poichè il plasma costituisce circa il 50% del volume del sangue (l'atro 50% è parte corpuscolare) si deduce che i reni filtrano in totale 183 * 2 = 366 l/24h circa. Immettendo diverse quantità di inulina si ottengono gli stessi risultati, poiché aumentano sia Ui che Pi.

Poichè si hanno circa 2.5* litri di plasma (altri 2.5 l sono di parte corpuscolare) si ha che il plasma, in un giorno, viene filtrato 183/ 2.5 = 73 volte circa. (*) La quantità di sangue (parte corpuscolare + plasma) può essere considerata approssimativamente come il 7% del peso corporeo.

Valori di flusso plasmatico renale, la clearance del PAI

Immettendo nel circolo sanguigno dell'acido para-amminippurico, con calcoli concettualmente identici a quelli fatti per l'inulina, si può ottenere un valore del flusso plasmatico renale.

Il PAI non viene filtrato dal glomerulo, e passa (quasi) totalmente nella capillarizzazione post-glomerulare. Da lì però, viene espulso verso i tubuli contorti (90% al primo passaggio). La clearance dal PAI quindi è una misura approssimata del flusso plasmatico renale, vale 625 ml/min circa, e risulta mediamente cinque volte superiore alla clearance dell'inulina.

La quantità di sangue (plasma + parte corpuscolare) trattata dal glomerulo in 24h si ottiene in questo modo: 0.625 l/min (clearance PAI) * 60 min * 24h * 2 = 1800 l/24h. Si moltiplica per due poiché il valore di clearance del PAI si riferisce sono a 50% del sangue, (infatti si riferisce solo al plasma). Considerato che un individuo possiede 5 litri di sangue, esso in 24h verrà filtrato 1800 : 5 = 360 volte.

Di seguito ci sono alcuni valori di filtrazione, riassorbimento ed escrezione tramite l'urina.

Sostanza ml o gr. filtrati ml o gr. riassorbiti ml o gr. di escrezione

Acqua 180 178.5 1.5 NaCl 1500 1185 15 Bicarbonato 255 255 0 Glucosio 170 170 0 Urea 50 30 20

Il riassorbimento dell'acqua

Il 60% dell'acqua ultrafiltrata dal glomerulo viene riassorbita quando si trova nel tubulo contorto prossimale, il 20% nell'ansa di Henle, il 10% nel tubulo contorto distale, il 9% nei tubuli collettori. L'urina che raggiunge il bacinetto renale quindi possiede l'1% della quantità d'acqua della urina primaria.

Cosa avviene nei tubuli - I meccanismi di riassorbimento* in entrambi i tubuli (prossimale e distale) sono passivi e dipendenti da fenomeni attivi. Questi fenomeni sono costituiti dall'attività di alcune pompe situate nei tubuli. Queste pompe, attivate (con dispendio di energia) dall'ossigeno portato dal sangue nel rene, spostano dall'interno del tubulo verso l'esterno (interstizio renale) delle sostanze, come i sali. In questo modo essi diventano più concentrati all'esterno del tubulo, e cosi l'acqua tende a "seguirli" ed esce anch'essa dal tubulo, causando una concentrazione dell'urina (riassorbimento dell'acqua).

Per questo motivo si parla di un meccanismo passivo (l'acqua esce spontaneamente senza dispendio di energia) dipendente da uno attivo (le pompe). Il meccanismo sopra descritto viene detto riassorbimento obbligatorio, poiché non è in alcun modo modificabile dall'organismo.

(*) Per riassorbimento di una sostanza si intende sempre la sua uscita dal tubulo contenente l'urina e la immissione nel tessuto o nei vasi del rene.

Cosa avviene nell'ansa di Henle - Nell'ansa di Henle si ha un altro processo di riassorbimento, questa volta basato sul principio di controcorrente. La parete della parte discendente dell'ansa è permeabile sia all'acqua che ai sali. Considerando che man mano che si scende nella zona midollare la concentrazione salina aumenta (osmolarità crescente: si passa da 300 a 1200 milliosmoli o mosm) segue che l'acqua tende a uscire dall'ansa (che all'inizio presenta una concentrazione pari a 300 milliosmoli). Per lo stesso motivo Na+ tende ad entrare nell'ansa.

Nella parte più bassa dell'ansa l'urina raggiunge una concentrazine pari a 1100 mosm (non si raggiunge un completo equilibrio poiché l'ansa non è completamente permeabile all'acqua, ma la sua permeabilità è influenzata da un ormone, l'ADH, ma questo lo vedremo più avanti).

La parte ascendente dell'ansa di Henle è impermeabile all'acqua (che tenderebbe ad entrare poiché all'interno si ha una concentrazione di 1100 mosm mentre risalendo la concentrazione all'esterno diminuisce). Essa è invece permeabile a Na+, che tende a uscire, portando l'urina alla fine della parte ascendente dell'ansa a valori di concetrazione pari a 100 milliosmoli. A rigor di logica l'equilibrio con l'interstizio renale, che qui ha valori di 300 milliosmoli, dovrebbe dare origine ad una urina anch'essa concentrata a 300 milliosmoli. Na+ però esce con tal "vigore" che fa scendere la concentrazione fino a 100 milliosmoli. Questa uscita di Na+ contro il gradiente di concentrazione è resa possibile dalla presenza di pompe specifiche, pilotate dall'aldosterone.

L'aldosterone è un ormone steroideo, appartenente al tipo dei mineralcorticoidi, prodotto dalla zona corticale della ghiandola surrenale.

Cosa avviene nel tubulo contorto distale - Nel tubulo contorto distale si verificano eventi del tutto simili a quelli che avvengno nel tubulo prossimale. Poichè l'urina proveniente dall'ansa di Henle possiede un valore di 100 milliosmoli l'acqua tende a uscire dal tubulo, poiché l'interstizio renale possiede una osmolarità pari a 300 milliosmoli. Si ricordi che la parte ascendente dell'ansa era impermeabile all'acqua, mentre il tubulo distale è presenta una parete nuovamente permeabile.

Questo evento viene detto riassorbimento facoltativo, poiché esso è variabile. Infatti l'aldosterone può portare la concentrazione nell'ansa di Henle da 100 fino a 80 o 60 milliosmoli, e più è bassa la concentrazione nell'ansa (e quindi poi nel tubulo distale) maggiore sarà il riassorbimento dell'acqua.

Cenni sui farmaci diuretici

I farmaci diuretici sono essenzialmente di due tipi. Farmaci di tipo anti-aldosterone inibiscono l'aldosterone e quindi, poiché esso non può far uscire dal tubulo il sodio, nemmeno l'acqua ha motivo di uscire (si ricordi l'uscita passiva conseguente all'uscita attiva del sale). Ciò causa un aumento del volume di urina prodotta. Farmaci di questo tipo però causano anche la perdita, con l'urina, di ingenti quantità di Na+ che, non venendo allontanato dai tubuli, viene eliminato.

Farmaci contenenti molecole osmoticamente attive, una volta entrati nei tubuli renali, "trattengono" l'acqua dentro al tubulo. Ciò causa un aumento del volume di urina prodotta, mentre non si hanno perdite di Na+ che, potendo venir liberamente allontanato dal tubulo, non viene eliminato.

Le regolazioni della attività renale

Il rene è dotato, per le sue attività di filtrazione e assorbimento, di sistemi di controllo endocrini. Non si hanno quindi vie nervose, ma molecole (ormoni) che collegano recettori, centri regolatori e organi bersaglio tramite le vie ematiche.

I recettori sono situati nel apparato iuxtaglomerulare, che è costituito dalla porzione di tubulo contorto distale che passa vicinissimo al glomerulo e dalla porzione delle arterìole afferenti ed efferenti del glomerulo vicina all'ilo del glomerulo stesso. I recettori sono sensibili ai cambiamenti di pressione e di volume che possono avvenire nelle arterìole, e sono sensibili anche alle variazioni della concentrazione di Na+.

Solitamente i liquidi corporei possiedono una osmolarità che, con poche eccezioni vale 280 milliosmoli/litro (nei paragrafi precedenti l'abbiamo approssimata a 300 mosm/l). L'assunzione di sostanze solide e liquide dal parte dell'intestino fa variare notevolmente questi valori. Poichè variazioni troppo notevoli dell'osmolarità rappresentano un pericolo per l'organismo, esso si è dotato di sofisticati e precisi meccanismi per regolarla in maniera molto precisa. Il bilancio idrico e quello salino sono controllati da due ormoni: l'adiuretina o ormone anti-diuetico (ADH) e l'aldosterone. Il loro organo bersaglio principale è il rene.

Per studiare le risposte che il rene dà in seguito a diversi stati in cui si può trovare, consideriamo quattro situazioni fondamentali: deficit e sovraccarico idrico e deficit e sovraccarico salino.

Deficit idrico - Quando le perdite di acqua corporea non sono sufficientemente compensate, l'osmolarità del plasma sanguigno aumenta. Un aumento di sole 3 mosm/l è sufficiente per stimolare la secrezione di ADH nell'ipotalamo o la sua liberazione dalla neuroipofisi (lobo posteriore dell'ipofisi), vedi nota. Attraverso le vie ematiche l'ADH raggiunge il rene, dove induce una diminuzione del volume delle urine (maggior riassorbimento). Infatti l'ADH aumenta la permeabilità del dotto collettore, in modo che l'acqua possa uscire verso l'interstizio in maggior quantità.

Sovraccarico idrico - Un eccesso di acqua diminuisce l'osmolarità del sangue; Questo fatto inibisce la liberazione di ADH. Il tubulo collettore diviene quindi più impermeabile e non lascia uscire l'acqua, così si ha un aumento del volume delle urine.

Deficit salino - Una ingestione insufficiente di NaCl, con un normale apporto idrico, causa una diminuzione della osmolarità del sangue. A ciò segue, come abbiamo visto, una diminuzione dell'ADH. Il risultato è quindi un aumento del volume di urina prodotta, a cui segue una diminuzione del volume plasmatico*. La riduzione del volume plasmatico (e l'eventuale abbassamento della pressione sanguigna) inducono le cellule dell'apparato iuxtaglomerulare a liberare l'ormone renina.

La renina priva l'angiotensinogeno di una sua parte, trasformandolo in angiotensina1. L'angiotensina1, quando a livello polmonare incontra l'enzima convertente, si trasforma in angiotensina2. L'angiotensina2, in dosi farmacologiche, è un potente vasocostrittore. A concentrazioni fisiologiche invece i suoi effetti di vasocostrittore sono trascurabili. La sua funzione principale è quella di stimolare la produzione, a livello surrenale, di aldosterone (la ghiandola surrenale agisce da centro regolatore).

L'aldosterone provoca un maggior riassorbimento di Na+ da parte dell'interstizio, presso il tubulo contorto distale. In questo modo la carenza di sale viene limitata.

(*) La riduzione del volume plasmatico provoca una caduta di pressione nel sistema circolatorio. I tensocettori dell'atrio sinistro del cuore si "accorgono" di questa situazione e informano, tramite via nervosa, l'ipotalamo, che promuove la secrezione di ADH (riflesso di Henry-Gauer).

Sovraccarico salino - L'aumento della osmolarità plasmatica causa un incremento della secrezione di ADH, a cui segue un aumento del volume plasmatico**. Un aumento del volume plasmatico limita la liberazione di renina, e così si blocca il meccanismo renina-angiotensina2-aldosterone e si ha un aumento della escrezione di Na+ con le urine.

A questo punto il plasma diviene ipotonico, la concentrazione di ADH diminuisce ed il volume del plasma e l'osmolarità si normalizzano.

(**) Un aumento del volume plasmatico causa uno stiramento delle fibre degli atrî. In queste condizioni le cellule del'atrio destro secernono l'ormone natriuretico atriale (le cellule contenevano il suo precursore, nel momento dell'espulsione esso viene privato di una sua parte, trasformandosi così in ormone vero e proprio). Nel rene questo ormone riduce il riassorbimento del sodio da parte degli interstizi renali (probabilmente ciò avviene limitando l'attività delle pompe).

Nota - La neuroipofisi: la neuroipofisi non contiene corpi cellulari di cellule nervose, ma contiene solo i loro assoni, mentre i corpi si trovano superiormente nell'ipotalamo, presso i nuclei sopraottico e paraventricolare. Gli assoni trasportano granuli contenenti ADH. Questi granuli vengono liberati nella neuroipofisi (fenomeno questo detto di neuro-secrezione). La neuroipofisi è fortemente irrorata da capillari, proprio perché l'ADH che in essa si riversa è un ormone, che "viaggia" solo per via ematica.

L'ADH esce dagli assoni in seguito ad un aumento di osmolarità: i corpi cellulari degli assoni contenenti ADH sono degli osmocettori. Così quando l'osmolarità cresce si sviluppano in queste cellule dei potenziali d'azione che 'fanno uscire" l'ADH dalla cellula nervosa.

L'eliminazione delle sostanze di scarto

Na+, HCO3- ed H+ - I processi di eliminazione di queste sostanze avvengono nei tubuli prossimale e distale. In ogni cellula della parete del tubulo avvengono i seguenti processi:

H2O + CO2 (presente nella cellula o proveniente dell'interstizio) = H2CO3 H2CO3 si dissocia in H+ e HCO3- HCO3- va dalla cellula all'interstizio, tramite gradiente di concentrazione H+ va dalla cellula al tubulo, tramite pompe a scambio sodio/idrogeno Nel tubulo H+ può restare libero o attaccarsi al tampone H2PO3-, ad ogni modo viene eliminato Na+ va dal tubulo alla cellula, tramite pompe a scambio sodio/idrogeno.

Composti azotati - I composti azotati, che sono tossici, sono trasportati nell'organismo verso il rene sfruttando l'acido alfa-chetoglutarico, derivante dal ciclo di Krebs. Avvengono le seguenti reazioni:

radicale azotato NH2 + acido alfa-chetoglutarico = acido alfa-chetoglutammico radicale azotato NH2 + acido alfa-chetoglutammico = glutammina.

Nel rene i radicali azotati NH2 vengono "staccati" dall'acido alfa-chetoglutammico o dalla glutammina, e ad essi vengono aggiunti due H+, in modo da ottenere NH2 + 2H+ = NH4+ (produrre ammoniaca NH3 aggiungendo un solo H+ all' NH2 sarebbe controproducente, essendo l'ammoniaca altamente tossica). L' NH4+ (ione ammonio) viene legato al Cl- (ma può essere legato anche ad altri anioni), e viene eliminato sottoforma di NH4Cl.

Cenni sull'acqua dell'organismo ed sui suoi compartimenti

Come è noto gli organismi viventi sono costituiti in grandissima parte d'acqua. Nell'uomo, come anche negli animali, possiamo individuare quattro distinti compartimenti in cui l'acqua può essere conservata. Essi sono:

- il compartimento intra-cellulare: ogni cellula possiede al suo interno dell'acqua, questo compartimento è separato dagli altri tramite la membrana cellulare, che è semipermeabile.

- il compartimento interstiziale

- il compartimento ematico, separato dagli altri tramite le pareti dei vasi

- il compartimento extracellulare, ossia le strutture contenenti all loro interno liquidi come quello cerebro-spinale, sinoviale e pleurico.

L'organismo, in caso di necessità, può far ricorso all'acqua contenuta nei vari compartimenti. Il primo ad essere sfruttato è quello ematico (il sangue, in caso di carenza d'acqua, diviene più denso), il secondo è il compartimento interstiziale (pelle secca, mucose meno irrorate, ecc). L'utima risorsa d'acqua è il compartimento cellulare. Quando esso inizia ad essere intaccato, si è in pericolo di vita, poichè il metabolismo cellulare viene alterato. Il compartimento extracellulare non può essere sfruttato come risorsa di liquidi.

Fisiologia dell'Apparato Digerente

Introduzione

Per coprire il fabbisogno alimentare ed energetico dell'organismo gli alimenti assunti dal corpo devono essere digeriti (scissi) nel tratto gastro-enterico (tubo digerente) e infine assorbiti dall'intestino. Le sostanze alimentari solide sono dapprima masticate con i denti, poi mescolate con la saliva, proveniente dalle ghiandole salivari.

Mediante la deglutizione il bolo alimentare, attraverso l'esofago, arriva allo stomaco, dove viene a contatto con il succo gastrico. A questo, nel duodeno, si aggiungono la bile e il succo pancreatico. Il passaggio attraverso l'intestino tenue e l'intestino crasso serve ad una ulteriore decomposizione degli alimenti, all'assorbimento dei prodotti di scissione, delle vitamine e delle sostanze minerali, e alla concentrazione della massa intestinale mediante assorbimento dell'acqua. Il sigma e il retto raccolgono le feci fino al successivo svuotamento dell'intestino.

Tutti questi fenomeni avvengono mediante secrezione e assorbimento di notevoli quantità di acqua, nella quale sono disciolte varie sostanze (componenti della saliva, succo pancreatico eccetera). Qui di seguito ci sono alcuni numeri indicativi per dare un'idea di questi spostamenti di liquidi (ml/24h = ml secreti o assorbiti in un giorno):

1500 ml/24h assorbiti durante il giorno con cibi e bevande 1500 ml/24 h espulsi tramite urine e feci

1500 ml/24h prodotti dalle ghiandole salivari 2500 ml/24h prodotti dallo stomaco (succo gastrico) 500 ml/24h prodotti dalla bile (liquido biliare) 1500 ml/24h prodotti dal pancreas (succo pancreatico) 1500 ml/24h prodotti dall'intestino tenue

Tutta questa quantità d'acqua viene riassorbita a livello intestinale (90% circa), a livello dell'intestino crasso (7% circa) mentre il 3% viene perso con le feci, di cui la componente acquosa rappresenta i 3/4 in peso.

La digestione orale

La masticazione serve a triturare il cibo e a miscelarlo con la saliva. Ciò è molto importante perché la saliva, contenente mucina, "ricopre" il bolo alimentare rendendolo scivoloso, in modo da limitare il rischio di abrasioni interne causate dal suo movimento nella faringe e nell'esofago, conseguente alla deglutizione. La mucina è un mucopolisaccaride dalle proprietà lubrificanti.

La saliva contiene anche ptialina, un enzima capace di scindere l'amido cotto (l'amido è un polisaccaride formato da glucosio). Si noti che non c'è invece un enzima capace di scindere l'amido crudo che, se ingerito, verrà espulso senza essere stato "sfruttato". La ptialina è capace di agire solo in un ambiente neutro o leggermente basico, come la cavità orale. Una volta che il bolo alimentar ha raggiunto lo stomaco, che è acido, la ptialina viene bloccata.

La salivazione viene indotta da tre diversi fattori:

a) fase cefalica - è indotta da riflessi condizionati, legati a tutti e 5 i sensi: si tratta di riflessi corticali ma ormai divenuti involontari b) fase orale - è indotta direttamente dalla presenza di cibo nella cavità orale c) fase gastrica - la presenza di cubo nello stomaco (oltre a stimolare la secrezione gastrica) mantiene alta la secrezione delle ghiandole salivari

L'atto della masticazione è volontario, anche se esistono vari riflessi che lo possono modificare. Recettori del dolore per esempio causano una interruzione della masticazione e una divaricazione di mascella e mandibola. Altri recettori, situati nello spazio (o legamento) alveolo-dentale, modificano la masticazione in modo che questa avvenga nella maniera più appropriata.

Questi recettori, che creano potenziali d'azione in seguito a movimenti del dente anche di solo pochi micron, comunicano al bulbo se qualche dente non ha incontrato il proprio "complementare" nell'atto di serrare mascella e mandibola, oppure se il contatto è stato troppo intenso. I centri bulbari della masticazione a questo punto intervengono sui muscoli masticatori per ripristinare la perfetta posizione mascella/ mandibola.

La deglutizione

Dopo che il bolo alimentare è stato portato volontariamente verso l'istmo delle fauci, lì dei recettori tattili vengono eccitati e fanno partire il riflesso involontario della deglutizione. Esso comprende:

- lo spostamento dell'epiglottide - lo spostamento del velo del palato (che chiude le coane) - la contrazione della muscolatura posizionata dietro l'istmo delle fauci - il blocco momentaneo della respirazione.

Ciò causa il repentino scivolamento del bolo alimentare nella faringe e poi nell'esofago. Un eventuale "errore" in questo meccanismo, che può causare l'intrusione di cibo, saliva o liquidi nella trachea, causa il fenomeno della tosse, ossia una espirazione forzata massimale involontaria, che la lo scopo di rigettare il corpo estraneo fuori dalla trachea verso la faringe.

L'esofago

L'esofago è un tubo che collega la faringe allo stomaco. E' costituito da una prima porzione striata, che contribuisce al meccanismo della deglutizione, e da una seconda parte (più lunga) costituita da tessuto muscolare liscio. Presenta due sfinteri: lo sfintere superiore, che si chiude momentaneamente durante la deglutizione, e quello inferiore (che coincide con il cardias). L'esofago e' parzialmente mobile, e ciò permette il crearsi di peristalsi esofagee. La peristalsi esofagea è un'onda circolare di contrazione preceduta da un'onda di rilassamento, che percorre l'esofago dall'alto in basso, spingendo quindi il bolo alimentare verso lo stomaco. Quando l'onda di rilasciamento giunge allo sfintere inferiore, esso si allarga, in modo che l'onda di contrazione possa spingere il contenuto dell'esofago nello stomaco.

Le onde peristaltiche - Le onde peristaltiche sono presenti in tutto l'apparato digerente, ad esclusione dello stomaco, come vedremo. L'origine di queste onde è dovuta a una caratteristica intrinseca del tessuto che costituisce l'apparato digerente. Ciò si può dimostrare asportando una parte di tessuto e mantenendola "in vita" in una soluzione fisiologica appropriata: in queste condizioni il tessuto continuerà a rilasciarsi e a contrarsi regolarmente.

NB: una soluzione si dice fisiologica quando è isotonica con il plasma

La peristalsi è dovuta ad una attività elettrica di cellule particolari (pacemakers), che funzionalmente possono essere paragonate al tessuto del miocardio specifico; capaci di originare autonomamente dei potenziali d'azione. Queste cellule fanno parte anatomicamente del Sistema Nervoso Autonomo (parasimpatico) ma, considerata la loro notevole indipendenza* da esso, vengono classificate come un sistema specifico: il Sistema Nervoso Enterico.

(*) Le onde peristaltiche sono generate in loco, ma ovviamente permangono dei collegamenti col Sistema Nervoso Autonomo, che può modificare le strutture e le attività dell'apparato digerente.

I gangli parasimpatici e l'intestino

La maggior parte dei gangli del sistema nervoso enterico sono situati nella tonaca sottomucosa e tra le tonache muscolari longitudinale e circolare (vedi figura). In entrambi i casi i nuclei sono uniti tra loro da fibre nervose, cosicché formano una specie di rete, detta plesso gangliare.

Nel caso il duodeno riceva quantità notevoli di chimo dallo stomaco, o se riceve grassi, viene aumentata la secrezione di enterogastrone, un ormone peptidico che ha il compito di rallentare l'attività gastrica, in modo che l'intestino abbia "più tempo" per digerire il suo contenuto. L'attività gastrica invece può venir accelerata per via endocrina dalla gastrina, e per via nervosa dal nervo vago.

L'intestino tenue - il digiuno, regolazioni e riflessi intestinali

Nel digiuno si ha la secrezione di succo enterico, anch'esso completo, come il succo pancreatico, e contenente acqua e mucina. Il digiuno possiede una notevole motilità, sia di rimescolamento del proprio contenuto (detto chilo) sia di peristalsi. I movimenti peristaltici oro-caudali vengono prodotti da vari pacemakers variamente distribuiti, di non facile individuazione anatomica.

Il sistema nervoso parasimpatico può modificare parzialmente l'attività dell'intestino, non solo del digiuno, con effetti paragonabili a quelli che induceva nel cuore. Nel caso dell'intestino però questi effetti non possono essere spiegati e classificati così semplicemente come nel caso del cuore, così non ci addentreremo in questo discorso. Il sistema nervoso ortosimpatico invece è attivo nell'intestino e promuove una diminuzione del tono degli sfinteri (pilorico ed ileocecale) con conseguente aumento della velocità di avanzamento del contenuto.

Durante la digestione (stomaco, duodeno) e l'assorbimento (duodeno, digiuno, ileo e cieco) si ha una notevole vasodilatazione locale e un elevato consumo di energia dovuto al fatto che l'assorbimento di quasi tutte le sostanze avviene in maniera attiva.

L'intestino tenue possiede vari riflessi che servono a coordinare la sua attività con quella di organi posti "a monte", come lo stomaco, oppure che servono a coordinare l'attività di sue diverse porzioni. Possiamo citare:

- il riflesso gastro-colico: una dilatazione della parete dello stomaco (effetto della presenza di cibo) fa aumentare l'attività del colon

- il riflesso entero-gastrico: una dilatazione della parere dell'intestino fa diminuire l'attività gastrica

- il riflesso entero-enterico: due diverse porzioni di intestino possono influenzarsi a vicenda (in modo simile a quello che accade nei riflessi precedenti).

Dopo aver percorso il digiuno il contenuto intestinale passa nell'ileo (terza ed ultima parte dell'intestino tenue) e successivamente nell'intestino crasso, che si divide in cieco, colon e retto.

Cieco, colon, retto

Nel cieco e nel colon non ci sono così tanti villi come nel tenue. In queste porzioni si ha essenzialmente un riassorbimento di acqua, con conseguente consolidamento progressivo del contenuto intestinale. Insieme all'acqua vengono assorbite le vitamine, prodotte dalla flora batterica qui molto sviluppata. Le vitamine sono delle molecole che partecipano al metabolismo cellulare, ed in particolare alla formazione di enzimi intercellulari. Alcune vitamine possono essere fabbricate dall'organismo, altre no. In questo secondo caso esse devono essere assunte attraverso i cibi o devono essere assorbite quando vengono liberate dai batteri.

Il contenuto intestinale, una volta superato il colon, è diventato un agglomerato di sostanze inutilizzabili e pronte ad essere eliminate tramite il retto.

Cenni di Termoregolazione

Introduzione

Gli esseri viventi appartenenti al regno animale possono essere suddivisi in omeotermi ed eterotermi (detti anche pecilotermi). Gli esseri viventi omeotermi (tra i quali c'è l'uomo) sono capaci di mantenere costante la loro temperatura al variare della temperatura esterna.

Gli esseri eterotermi invece non sono capaci di tale regolazione e subiscono quindi gli innalzamenti e gli abbassamenti della temperatura esterna cambiando anche la loro temperatura corporea. Come prima conseguenza si ha che un essere eterotermo subisce notevoli modificazioni del suo metabolismo a seconda della situazione esterna (caldo = buon metabolismo, freddo = rallentamento generale delle funzioni metaboliche).

Anche un essere eteotermo risente dei cambiamenti di temperatura esterna, nel senso che sarà più o meno dispendioso mantenere costante la propria temperatura a seconda della temperatura esterna. Il grande vantaggio degli esseri omeotermi è che, data la loro elevata temperatura, il loro rendimento metabolico resta sempre a livelli ottimali, infatti più la temperatura è elevata* più velocemente avvengono le reazioni chimiche nell'organismo (si tratta, infatti, di reazioni endotermiche). (*) Se la temperatura supera una certa soglia però gli enzimi iniziano a degradarsi e non sono più in grado di compiere le loro funzioni.

La temperatura corporea ideale, che per l'uomo può essere considerata 37° C, in realtà non viene mantenuta in tutto il corpo, ma solo nel distretto splancnico e nel cervello (= zona omeotermica. In questa zona, per la precisione, ci sono variazioni di temperatura, consequenti a variazioni della temperatura esterna, dell'ordine di alcuni decimi di grado.

La periferia del corpo invece resta a temperature più vicine alla temperatura ambiente, e subisce i cambiamenti di questa: nel caso la temperatura esterna sia molto bassa le estremità si raffreddano notevolmente; nel caso la temperatura esterna sia molto alta invece anche le estremità del corpo come le dita possono raggiungere i 37 °C.

I meccanismi di regolazione

La temperatura corporea è mantenuta costante per mezzo di alcuni meccanismi. Innanzitutto il calore corporeo è prodotto essenzialmente dal metabolismo basale, nel senso che ogni reazione chimica che avviene nell'organismo provoca calore (esempio: ATP = ADP + P + calore). Il corpo è soggetto anche ad una costante perdita di calore, eliminato tramite convezione, conduzione (evaporazione) e irraggiamento.

Oltre a ciò particolari situazioni ambientali rendono necessaria la presenza di altri meccanismi o riflessi che mantengano costante la temperatura. Questi riflessi sono regolati dall'ipotalamo, e si dividono in due categorie: riflessi consequenti ad uno stato di caldo (regolati dall'ipotalamo anteriore) e ad uno stato di freddo (regolati dall'ipotalamo posteriore). A loro volta questi riflessi possono agire sia favorendo (limitando) la perdita di calore sia limitando (favorendo) la sua produzione.

Nel caso la temperatura esterna sia troppo elevata il corpo, per mantenere la sua temperatura costante, si avvale di:

meccanismi che favoriscono la perdita di calore:

- vasodilatazione cutanea (meccanismo termico primario) - sudorazione (meccanismo termico primario) - maggiore ventilazione polmonare* (meccanismo termico secondario)

meccanismi che limitano la produzione di calore:

- diminuzione del metabolismo basale - diminuzione della secrezione dell'ormone tireotropo (secreto dall'ipofisi anteriore) con conseguente diminuzione della produzione di tiroxina da parte della tiroide. Questo è un meccanismo a lunga durata. L'ormone tireotropo viene detto ormone "calorigeno" o acceleratore del metabolismo basale.

Nel caso la temperatura esterna sia troppo bassa il corpo, per mantenere la sua temperatura costante, si avvale di:

meccanismi che limitano la perdita di calore:

- vasocostrizione cutanea - piloerezione*

meccanismi che favoriscono la produzione di calore:

- brividi (un lavoro muscolare libera calore) - aumento della attività muscolare volontaria - aumento del metabolismo basale - aumento della secrezione dell'ormone tireotropo con conseguente aumento della produzione di tiroxina da parte della tiroide.

(*) maggiore ventilazione polmonare e piloerezione sono due meccanismi che non vengono usati dall'uomo. La maggior ventilazione polmonare è un meccanismo attuato dagli animali con pelliccia, che non possono sfruttare efficacemente la sudorazione cutanea, poiché hanno la cute ricoperta da fitti peli. Essi però possono sfruttare i peli (piloerezione) per aumentare lo spessore del cuscinetto d'aria che li isola dall'esterno, in modo da diminuire la perdita di calore.

Il meccanismo della sudorazione, la perdita costante di calore

Il sudore, liquido che il corpo espelle tramite la cute, per passare dallo stato liquido a quello gassoso (evaporazione) ha bisogno di energia (calore). Poichè il calore necessario all'evaporazione è fornito dal corpo stesso, segue che il sudore evaporando sottrae calore (raffredda) il corpo.

In condizioni normali (ambiente esterno a 20° C, umidità normale) l'evaporazione, che non può essere eliminata mai del tutto, è responsabile del 25% della perdita di calore del corpo. La convezione è responsabile del 30% e l'irraggiamento del 45%.

In condizioni di ambiente esterno molto caldo (38° - 40° C) quasi tutta la perdita di calore si verifica tramite evaporazione. Se l'umidità esterna è anch'essa elevata, però, l'evaporazione risulta fortemente impedita. E' noto infatti che il caldo umido sia più difficile da sopportare che il caldo secco.

L'ipotalamo e i riflessi termoregolatori

L'ipotalamo è dotato di circa 15 nuclei, dei quali abbiamo già nominato il sopraottico ed il paraventricolare. Possiede inoltre i centri di regolazione dei meccanismi termoregolatori

Le informazioni sulla temperatura corporea sono elaborate dai termorecettori periferici e centrali. Entrambi i tipi di recettori sono del I° tipo, e appartengono al sistema nervoso somatico. I termorecettori periferici trasmettono alla corteccia le informazioni riguardanti i cambiamenti della temperatura (ovviamente le sensazioni di caldo e di freddo sono coscienti) tramite appositi fasci spino-talamici e talamo-corticali. In prossimità del bulbo, del ponte e del mesencefalo i fasci spino-talamici inviano dei collaterali all'ipotalamo.

I termorecettori centrali, presenti nell'ipotalamo e sensibili a cambiamenti di temperatura dell'ordine di alcuni decimi di grado, informano l'ipotalamo stesso delle sue variazioni di temperatura. Quando i recettori centrali diminuiscono la loro frequenza di scarica (segno di un abbassamento della temperatura della zona splancnica) l'ipotalamo mette in azione, tramite il sistema nervoso orto- e para-simpatico, tutti quei meccanismi necessari ad innalzare la temperatura. I meccanismo vengono interrotti quando la frequenza di scarica è tornata normale. Una azione concettualmente identica avviene quando la frequenza di scarica dei termorecettori centrali aumenta.

I meccanismi di termoregolazione seguono ad una variazione della frequenza dei potenziali d'azione dei termorecettori centrali. In questo senso essi sono "più importanti" dei termorecettori periferici. I termorecettori periferici infatti sono deputati essenzialmente alle sensazioni di caldo e di freddo, ed i collaterali che giungono all'ipotalamo hanno funzione di campanello d'allarme. Infatti i cambiamenti della temperatura vengono recepiti prima a livello periferico e poi a livello della zona omeotermica.

Cenni sulla febbre (innalzamento della temperatura corporea)

L'ipotalamo "sa" che la temperatura ideale del corpo umano è 37° C (non si conosce molto sul come e sul perché l'ipotalamo abbia questa informazione). Si può affermare quindi che l'ipotalamo possegga un set point fissato a 37° C. La febbre è una alterazione del set point, che può essere causata da agenti pirogeni endogeni (formati cioè dal nostro stesso organismo in situazioni patologiche) o pirogeni esogeni (formati cioè da tossine batteriche).

In caso di febbre quindi l'ipotalamo mette in azione tutti quei meccanismi atti a portare la temperatura corporea da 37 a 38, 39 o 40° C: dipende da dove sia stato fissato il set-point patologico. Un individuo con la febbre quindi presenta per esempio brividi e vasocostrizione cutanea, segno che il corpo sta tentando di aumentare la propria temperatura. Quando vengono somministrati dei farmaci o quando l'organismo da solo "aggiusta" il set-point dell'ipotalamo la febbre scende, e l'individuo presenta tutti quei meccanismi atti a far scendere la temperatura da (per esempio) 40 a 37° C.

Poichè, come abbiamo visto, tutte le reazioni chimiche dell'organismo avvengono più velocemente a temperature più alte (entro un certo limite) è possibile che la febbre sia un segno che l'organismo ha bisogno di una "super efficienza" per combattere degli agenti patogeni, per esempio.

Essendo quindi una naturale difesa dell'organismo, non è utile (a meno che determinate condizioni non lo impongano) far scendere artificialmente subito una febbre leggera, poiché in questo modo l'organismo non può più contare sulla "super efficienza" di cui aveva bisogno. E' invece sempre necessario intervenire su una febbre notevole (39-42° C) poiché in queste condizioni si possono manifestare notevoli difficoltà del metabolismo.

Fisiologia del Sistema Endocrino

Introduzione

Il sistema endocrino precede nella scala evolutiva il sistema di comunicazione nervoso. Nel sistema endocrino una cellula, per comunicare con un'altra, immette una certa molecola, detta ormone, nel torrente sanguigno, nel quale essa vaga fino a che trova la cellula bersaglio, ossia una cellula con un recettore appropriato.

Gli ormoni possono essere divisi in peptidici (o proteici: costituiti da una sequenza di aminoacidi) e non peptidici. Gli ormoni prodotti dalla tiroide, detti iodotironine, come vedremo, possono essere generalmente compresi tra gli ormoni non peptidici, ma presentano alcune caratteristiche comuni ad entrambe le classi.

La classificazione degli ormoni in peptidici e non peptidici risulta utile in quanto tutti gli ormoni della prima classe vengono sintetizzati e agiscono concettualmente allo stesso modo; lo stesso discorso vale per quelli della seconda classe. Nello schema seguente vengono confrontate alcune caratteristiche delle due classi di ormoni.

Caratteristica Ormoni peptidici Ormoni non peptidici

solubilità in solventi: acquosi ottima scarsa non acquosi scarsa ottima

via di sintesi unione di singoli peptidi multi enzimatica si può sfruttare un pre-ormone

trasformazioni extra-ghiandolari rare frequenti

accumulo di ormoni spesso notevole irrilevante

prodotti di degradazione inattivi talora attivi

nel sangue: legame a proteine raro frequente

periodi di emivita* alcuni minuti alcune ore

presso il bersaglio: legame iniziale con recettore sulla membrana con recettore intracell.

principale sito d'azione membrana plasmatica nucleo

meccanismo d'azione stimola II° messaggero stimola produz. mRNA

Prima di approfondire i meccanismi di azione dei due tipi di ormoni, da questo schema si nota che: l'azione degli ormoni peptidici in genere sarà più immediata di quella dei non peptidici poiché i peptidici viaggiano nel sangue liberi da proteine trasportatrici. Si nota anche che gli ormoni peptidici, a differenza dei non peptidici, hanno molta difficoltà ad attraversare la membrana: infatti i primi agiscono sulla membrana cellulare, i secondi all'interno della cellula. Gli ormoni peptidici poi possono essere conservati in apposite vescicole intracellulari, mentre per gli ormoni non peptidici questa possibilità non sussiste.

(*) il periodo o tempo di emivita è definito come il tempo necessario affinché la quantità di una sostanza si dimezzi.

Alcune eccezioni - la terza colonna dello schema riguarda gli ormoni non peptidici. Tutto quanto è stato detto in quella colonna vale per gli ormoni steroidei, mentre bisogna fare alcune precisazioni per quanto riguarda alcuni ormoni tiroidei. Le iodotironine si comportano in tutto come un ormone steroideo, ad eccezione della sintesi (presentano un precursore [= preormone] come avviene per gli ormoni peptidici) e della modalità d'azione (possono agire anche con recettori posti sulla membrana, come fanno gli ormoni peptidici). NB: iodotironine è un termine "generico" che indica due ormoni prodotti dalla tiroide: la triiodotironina (T3) e la tetraiodotironina (T4) detta anche tiroxina.

Anche l'adrenalina ha bisogno di una precisazione: essa fa parte degli ormoni peptidici, ma viene sintetizzata come gli ormoni steroidei.

Meccanismi d'azione degli ormoni peptidici (e di alcune iodotironine)

Quando un ormone peptidico (detto I° messaggero) giunge in prossimità della cellula bersaglio non penetra (non può penetrare) al suo interno, ma si lega al proprio recettore specifico posto sulla membrana cellulare. Il complesso ormone + recettore provoca all'interno della cellula la trasformazione dell'ATP in adenosim monofosfato ciclico (AMPc). L'AMPc è un messaggero intracellulare (detto II° messaggero), che provoca una risposta cellulare.

Come possono agire ognuno a suo modo molti differenti ormoni peptidici se la risposta che essi inducono è aspecifica (inducono cioè tutti la stessa risposta)? La spiegazione a questo quesito può essere data considerando le differenti concentrazioni di recettori presenti sulle membrane di diverse cellule. Consideriamo un esempio: l'organismo induce la liberazione di un ormone peptidico (adrenalina) che dovrà agire sul cuore come eccitatore. Questo ormone, una volta immesso in circolo, viene a contatto con le cellule del cuore ma anche con le cellule di tutti gli altri tessuti. Il fatto che l'azione dell'adrenalina sia concentrata e limitata alle sole cellule cardiache è garantita dall'altissima concentrazione di recettori specifici presenti sulle cellule del cuore, e dalla bassissima concentrazione presente su tutte le altre cellule che quindi risultano "invisibili" all'ormone.

Meccanismi d'azione degli ormoni steroidei

Quando un ormone steroideo giunge in prossimità della cellula bersaglio penetra al suo interno, e si lega al proprio recettore specifico. Il complesso ormone + recettore è abilitato a oltrepassare la membrana nucleare, e una volta giunto nel nucleo induce la produzione di un determinato mRNA (gli ormoni steroidei, a differenza di quelli peptidici, hanno un'azione altamente specifica). All'mRNA segue una sintesi proteica, ossia una risposta cellulare.

I sistemi APUD e non APUD

Le strutture che secernono ormoni peptidici possono sintetizzarli in vari modi. Il primo modo ad essere stato studiato fu quello in cui le strutture secernenti prelevano ammine e le decarbossilano, per poi procedere alla sintesi vera e propria dell'ormone. Le iniziali inglesi di questa azione (Amine Precursor Uptake Decarbossilation) hanno "suggerito" di chiamare brevemente APUD il sistema endocrino che secerne ormoni peptidici, ed ormoni APUD gli ormoni peptidici. Gli ormoni che non peptidici vengono detti non APUD.

I sistemi adenoipofisi dipendenti ed indipendenti, l'adenoipofisi e l'ipotalamo

Le strutture che secernono ormoni possono essere divise a seconda che dipendano o no dall'adenoipofisi.

L'adenoipofisi è un organo di origine epiteliale, che contiene corpi cellulari, ed è una vera e propria ghiandola endocrina, posta sotto il controllo dell'ipotalamo (= organo integratore) al quale è collegata tramite il sistema portale ipotalamo ipofisario. L'ipotalamo a sua volta fa parte del sistema nervoso centrale, dal quale riceve informazioni. Si può quindi affermare che l'adenoipofisi sia controllata dal sistema nervoso centrale.

Il sistema portale ipotalamo ipofisario è definito portale in quanto presenta una somiglianza concettuale con la circolazione portale propriamente detta. Infatti, come la vena porta nasce da un letto capillare e genera un secondo letto capillare, così anche le vene che dall'ipotalamo vanno all'ipofisi si originano da un letto capillare (nell'ipotalamo) e ne generano un secondo (nell'adenoipofisi).

L'utilità del sistema portale ipotalamo ipofisario può essere compresa considerando le funzioni e la morfologia dell'ipotalamo. L'ipotalamo è una ghiandola endocrina che libera, come tutte le ghiandole endocrine, degli ormoni* che giungono agli organi bersaglio tramite il torrente sanguigno. Poichè l'ipotalamo è un organo molto piccolo, libera i suoi fattori in quantità minime, cosicchè, se venissero immessi nel grande circolo si disperderebbero. Per farli giungere più direttamente all'adenoipofisi (loro unico bersaglio) si è sviluppata una "corsia preferenziale": il sistema portale ipotalamo ipofisario.

(*) gli ormoni liberati dall'ipotalamo, che sono tali a tutti gli effetti, vengono di solito chiamati fattori, e non ormoni, poiché sono molto più semplici di tutti gli altri ormoni prodotti dall'organismo.

I fattori liberati dall'ipotalamo hanno il compito di regolare la secrezione degli ormoni adenoipofisari. Quindi i fattori ipotalamici sono di due tipi: fattori di liberazione (o releasing factosr, RF) o fattori inibenti (o inibiting factors, IF). Logicamente* esiste un RF e un IF per ogni ormone adenoipofisario. Il nome completo di un fattore ipotalamico risulta dal nome dell'ormone adenoipofisario sul quale agisce e dalla sigla che lo definisce come inibente o stimolante. Per esempio il fattore inibente la liberazione di ormone adenocorticotropo (ACTH) viene detto ACTH-IF.

(*) Al giorno d'oggi non sono ancòra stati isolati gli RF e gli IF per tutti gli ormoni adenoipofisari, ma è quasi certo che essi debbano esistere.

Gli ormoni dell'adenoipofisi

L'adenoipofisi possiede sette diversi tipi di cellule. Ognuno di questi tipi è sensibile ad un particolare fattore RF e IF e produce uno specifico ormone adenoipofisario. Tutti gli ormoni prodotti dall'adenoipofisi sono stimolanti.

Nome Sigla

Ormone adenocorticotropo (agisce sulle surrenali) ACTH Ormone tireotropo TSH Ormone follicolo stimolante* FSH Ormone luteinizzante* LH, ICSH Ormone stimolante i melanociti MSH Ormone galattoforo (o prolattina)** PRL Ormone accrescimento** GH

(*) L'ormone LH agisce anche sulle cellule interstiziali delle gonadi maschili, e per questo viene anche indicato come ICSH (Interstitial Cells Stimulating Hormon). L'ormone FSH agisce anche sui tubuli seminiferi, promuovendo la produzione di spermatozoi.

(**) La prolattina e l'ormone dell'accrescimento sono gli unici due ormoni dell'adenoipofisi ad agire sui tessuti e non su ghiandole bersaglio.

I meccanismi di controllo dell'azione ormonale, il feed-back

Il principale mezzo di controllo dell'azione degli ormoni si basa sulla loro stessa concentrazione: più un ormone è concentrato più vengono inibite le cellule deputate alla sua produzione, meno è concentrato meno le cellule vengono inibite. Non sarebbe corretto affermare che "meno l'ormone è concentrato più le cellule vengono stimolate" poichè questo meccanismo di regolazione è essenzialmente frenante, e non stimolante. Esso è chiamato meccanismo di feed-back negativo.

Nel caso del complesso ipotalamo - adenoipofisi - cotreccia surrenale il feed-back è detto:

- direttissimo se le variazioni di concentrazione influiscolo sulla surrenale - diretto se le variazioni di concentrazione influiscono sull'adenoipofisi - indiretto se le variazioni di concentrazone influiscono sull'ipotalamo.

Per completezza ricordiamo che esistono anche dei meccanismi di feed-backpositivo, che ad un aumento della concentrazione ormonale fanno seguire una stimolazione delle cellule produttrici, con conseguente ulteriore aumento della concentrazione ormonale. Il feed-back positivo è molto raro ed inoltre non agisce mai "da solo", ma stà sotto lo stretto controllo di altri meccanismi (se fosse lasciato operare libermante sarebbe dannoso).

I farmaci ed il feed-back - Quando, per motivi patologici, un determinato ormone è carente, si possono somministrare dei farmaci contenenti l'ormone in questione. L'aumentata concentrazione dell'ormone però attiva il meccanismo del feed-back provocando un'ulteriore inibizione* delle ghiandole che lo producono. Il farmaco quindi provoca a brevissimo termine un miglioramento, ma successivamente non fa che aggravare la situazione, poichè le ghiandole, che producevano poco ormone, ora ne producono ancòr di meno

Il problema può essere superato sintetizzando dei farmaci che contengano delle molecole simili agli ormoni per quanto riguarda gli effetti periferici, ma che non siano in grado di attivare il feed-back.

Un altro metodo, qualora il precedente non sia applicabile, consiste nell'immettere (al posto dell'ormone mancante) gli ormoni precursori che stimolano le ghiandole produttrici dell'ormone mancante. Per esempio: nel caso la concetrazione di cortisone sia carente si può immettere l'ormone ACTH che stimola la corteccia surrenale che così produrrà più cortisone.

Si presenta però il problema che l'ACTH, stimolando la surrenale, provoca un aumento non solo della produzione di cortisone, ma anche della produzione di tutti gli altri ormoni prodotti dalla corteccia surrenale.

(*) Se la concentrazione di un ormone non è sufficiente significa che le ghiandole che lo producono sono in uno stato di ipofunzionamento (con conseguente stato di atrofia). Una somministrazione di ormone dall'esterno le debilità ancora di più. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, una volta terminato il trattamento, le ghinadole pian piano raggiungono il normale stato trofico. Talvolta ciò non succede, e allora le ghiandole cadono in atrofia totale: in questo caso è necessario continuare a somministrare dall'esterno gli ormoni (che non possono essere più prodotti dall'organismo) per tutta la vita: è il caso di alcuni tipi di diabete, nei quali la produzione di insulina da parte dell'organismo è azzerata.

Gli ormoni indipendenti dall'adenoipofisi

Alcuni ormoni sono indipendenti dall'adenoipofisi, e quindi le ghiandole che li producono fungono loro stesse da organi integratori. Il meccanismo di feed-back di questi ormoni viene attivato sia dalla loro concentrazione sia dai loro effetti. Tra gli ormoni indipendenti dall'adenoipofisi possiamo ricordare l'insulina.

L'insulina

L'insulina è un polipeptide prodotto dal alcune delle cellule delle isole del Langerhans, situate nel pancreas. Il compito dell'insulina è di mantenere costante la concentrazione del glucosio (o glicemia) nel plasma, poichè un eventuale aumento di questa sarebbe dannoso al metabolismo cellulare. L'insulina agisce favorendo l'entrata del glucosio nelle cellule (quindi fa diminuuire la glicemia nel plasma: è un agente ipoglicemizzante).

Un aumento della glicemia causa un aumento della produzione di isulina, una diminuzione della glicemia ha l'effetto contrario, infatti le cellule delle isole di Langerhans deputate alla produzione di insulina sono sensibili alla concentrazione del glucosio. La concentrazione dell'insulina, oltre a variare in funzione della glicemia, sottostà anche ai normali controlli di feed-back negativo.

L'ormone della crescita, GH

L'ormone della crescita, GH o somatotropina, durante l'età dello sviluppo promuove l'accrescimento. Bisogna notare però che la sua concentrazione non diminuisce dopo l'età dello sviluppo, ma resta costante (se si escludono piccole variazioni cicliche) per tutta la vita. La principale funzione dell'ormone GH consiste nello stimolare il metabolismo cellulare, si dice quindi che ha una funzione anabolizzante. Nella fase evolutiva, in particolare, esso favorisce la mitosi cellulare. Superata l'età evolutiva le cellule modificano alcune loro caratteristiche e l'accrescimento ha fine. La concentrazione di GH resta costante, come accennato prima, ma le modifiche cellulari ne limitano l'azione.

Per accrescimento si intende un aumento della statura e del peso del soggetto. E' ovvio che anche dopo l'età dello sviluppo le cellule continuano a dividersi (i tessuti si rinnovano continuamente, fatta eccezione per i tessuti perenni), ma il rapporo nascita cellulare/ morte cellulare in questo caso diviene pressochè costante. Nell'età dello sviluppo invece la nascita cellulare supera la morte cellulare. Nella vecchiaia il rapporto si inverte.

L'ormone GH agisce principalmente su: provocando:

tessuto muscolare aumento della sintesi proteica aumento della captazione degli aminoacidi diminuzione della captazione di glucosio (tutto ciò causa un'ipertrofia muscolare)

fegato aumento della sintesi proteica aumento della sintesi di RNA aumento della sintesi di glucoso aumento della produzione di somatomedine

tessuto adiposo aumento della lipolisi diminuzione della captazione di glucosio

Le somatomedine successivamente regolano lo sviluppo delle ossa e delle cartilagini, nonchè del metabolismo muscolare.

Il processo di ossificazione - Lo scheletro si sviluppa da una matrice cartilaginea che col tempo viene sottoposta ad ossificazione. L'ossificazione può avvenire in due modi. Gli spazi cartilaginei (si parla esclusivamente delle cartilagini che dovranno "diventare" ossa) possono subire una "occupazione" da parte di osteoblasti portati dalle arterie, che durante lo sviluppo iniziano ad irrorare le cartilagini. Oppure l' occupazione può essere promossa dal periostio, una sottile lamina che circonda le cartilagini stesse.

Le cartilagini che restano tali anche nell'adulto non vanno incontro a tali fenomeni.

Gli osteoblasti sono responsabili del deposito di sostanza ossea negli spazi cartilaginei. Gli osteoclasti invece sono responsabili della solubilizzazione e del riassorbimento del tessuto osseo: il rapporto tra osteoblasti e osteoclasti è a favore dei primi nell'età evolutiva, a favore dei secondi nella vecchiaia. L'equilibrio è pressochè stabile nell'età matura. Da ciò segue che il tessuto osseo non è un tessuto perenne, anzi nel tempo di 2/3 mesi esso risulta completamente "rifatto", ossia cotituito da cellule nuove.

Meccanica del processo di ossificazione - Consideriamo un osso lungo in accrescimento. Un osso di questo tipo possiede una diafisi (corpo) e due epifisi (estremità). Presso ognuno dei due confini diafisi-epifisi esiste una zona di cartilagine detta metaepifisaria o di accrescimento. La porzione metaepifisaria rivolta verso le estremità dell'osso presenta una continua divisione cellulare, poichè le cellule della cartilagine di accrescimento sono sensibili all'ormone GH (per essere più precisi sono senibili alle somatomedine che, come abbiamo visto, sono regolate dall'ormone GH).

L'osso, da quanto visto finora, continuerebbe ad accrescersi senza sosta, e resterebbe cartilagineo. A questo punto intervengono gli osteoblasti, che "inseguono" il fronte di accrescimento ossificando tutti gli spazi presenti tra le cellule cartilaginee. Così, durante l'accrescimento, l'unica zona cartilaginea dell'osso è rappresentata dalla zona di accrescimento. Quando gli osteoblasti raggiungono il fronte di accrescimento "bloccano" le cellule cartilaginee riempiendo gli spazi intercellulari. Si è giunti quindi al termine dell'accrescimento dell'osso (e della statura dell'individuo).

Si vede quindi che la fine dell'accrescimento osseo non è causata da una mancanza di ormone GH (la cui concentrazione rimane costante), ma da un blocco operato dagli osteoblasti sulle cellule cartilaginee, che in questo modo sono rese "insensibili" all'ormone stesso.

L'attività degli osteoblasti è prevalentemente promossa dagli ormoni sessuali (specialmente maschili), e non dall'ormone della crescita, GH. Questo fa si che gli uomini abbiano uno scheletro più grosso e pensante di quello delle donne, data ovviamnete la maggior presenza nel loro organismo di ormoni maschili.

Cenni di anatomia del tessuto osseo

Il tessuto osseo è un particolare tessuto connettivo, nel quale le fibre collagene sono cementate dall'osseina, e la sostanza fondamentale risulta molto compatta (calcificata). Le fibre collagene sono raccolte in lamelle, che a loro volta si possono riunire in due diversi modi. Nelle ossa dette spugnose le lamelle sono riunite in trabecole che delimitano gli spazi midollari, nelle ossa compatte le lamelle sono riunite in strati concentrici.

Gli strati concentrici di lamelle si alternano a strati di osteociti. La disposizione delle lamelle avviene attorno ad un canale centrale. Il canale con le sue lamelle costituisce un osteone o sistema di Havers. I canali del sistema di Havers sono in collegamento tra loro per mezzo dei canali perforanti di Volkmann.

Nel tessuto osseo è notevole la presenza di fosfato di magnesio, fosfato di calcio e carbonato di calcio. I sali minerali presenti nelle ossa possono essere trasferiti ad altri organi che ne hanno bisogno, cosicchè esse vengono considerate delle riserve di sali.

I vari tipi di ossa possono essere suddivisi in tre principali gruppi: ossa lunghe (es: femore), ossa corte (es: rotula), ossa piatte (es: scapola). Le ossa corte e le ossa piatte sono formate da tessuto spugnoso all'interno e compatto all'esterno. Le ossa lunghe sono spugnose alle estremità e compatte nel corpo.

I tessuti perenni

Tutti i tessuti, come accennato nel § sull'ormone GH, si rinnovano continuamente. Fanno eccezione a questa regola i tessuti detti perenni, ossia il tessuto muscolare, quello nervoso e quello adiposo.

Per quanto riguarda il tessuto nervoso il numero delle cellule (neuroni) che lo compongono aumenta fino al 4° anno di vita. Successivamente i neuroni iniziano a "morire" mentre non se ne formano di nuovi.

Poichè il numero di neuroni di cui si dispone al 4° anno di vita è "sovrabbondante", effetti negativi importanti della morte cellulare si manifestano solo dopo un periodo di tempo molto lungo (più lungo della vita media), cosicchè patologie di questo genere riguardano essenzialmente pazienti anziani. Per migliorare la situazione, i neuroni vanno tenuti "in allenamento" tramite una ginnastica mentale (studio, eccetera) che mantenga a livelli ottimali il loro metabolismo e faccia aumentare il numero delle loro sinapsi. Ciò allontana nel tempo il rischio di patologie dovute alla morte cellulare dei neuroni, poichè l'aumentato numero di sinapsi compensa il diminuito numero di neuroni.

Per quanto riguarda il tessuto muscolare il numero delle cellule (fibre) che lo compongono aumenta fino al periodo dello sviluppo (compreso). Successivamente il loro numero resta costante. Le cellule muscolari non vanno incontro ad una continua morte, come i neuroni.

Le cellule muscolari non presentano fenomeni di morte cellulare, ma ciò non toglie che il passare del tempo influisca negativamente su di esse, specialmente al giorno d'oggi che la vita si allunga e diviene sempre più sedentaria. Per migliorare la situazioneu, un pò come accadeva per i neuroni, le fibre muscolari vanno tenute "in allenamento" tramite una ginnastica appropriata (sport, eccetera) che mantenga a livelli ottimali il loro metabolismo e faccia aumentare il loro volume (ipertrofia muscolare). Si può paragonare quindi l'aumento del volume delle cellule muscolari con l'aumento del numero delle sinapsi delle cellule nervose.

Per quanto riguarda il tessuto adiposo il numero delle cellule che lo compongono aumenta fino al periodo dello sviluppo (compreso). Successivamente il loro numero resta costante. Le cellule adipose possono variare le loro dimensioni a seconda che siano più o meno piene di lipidi.

Il controllo adenoipofisario sulle gonadi

L'adenoipofisi controlla la produzione delle gonadotropine: FSH (o ormone follicolo-stimolante, agente nell'uomo sui tubuli seminiferi promuovendo la formazione di spermatozoi) e LH (ormone luteo-stimolante, agente nell'uomo sulle cellule interstiziali di Leydig, che a loro volta secernono ormoni maschili).

Nell'uomo la regolazione della produzione di ormoni sessuali non presenta importanti caratteristiche, poichè la produzione è costante ed uniforme. Nella donna invece la regolazione è più complessa, poichè la produzione di ormoni femminili è ciclica (didatticamente si possono distinguere un ciclo ovarico ed uno mestruale).

Gli ormoni, lo sviluppo del follicolo ovarico e dell'endometrio - (iniziamo l'analisi dei cicli partendo dalla avvenuta desquamazione dell'epitelio dell'utero). L'ormone FSH stimola la parete esterna di più follicoli ovarici, che a sua volta liberano ormoni estrogeni. Questi ormoni favoriscono la rigenerazione della mucosa uterina (endometrio). Un'altra loro caratteristica è quella di inibire lo sviluppo dei follicolo ovarici stessi, cosicchè solo uno dei più follicoli stimolati continui la sua attività: quello più "forte", ossia quello che per motivi casuali si è modificato di più e resiste megio all'attività inibente degli estrogeni.

Durante lo sviluppo il follicolo si riempie di liquor follicoli, e verso il 14° giorno scoppia liberando l'uovo (in questa fase c'è un aumento della concentrazione di LH preceduto da una caduta di concentrazione di FSH). L'uovo viene captato dalle fimbrie, e tramite le tube uterine viene portato nell'utero.

Nel frattempo nell'ovaio l'ormone LH stimola la formazione del corpo luteo, una struttura endocrina che produce il progesterone, un ormone che stimola il metabolismo dell'endometrio, che si è già rigenerato tramite gli estrogeni. Il progesterone aumenta la vascolarizzazione dell'endometrio, aumenta i depositi locali di glucosio, aminoacidi eccetera. Ciò è molto importante poichè la mucosa uterina deve essere un ottimo "terreno di colura", pichè lì si impianterà l'uovo, se fecondato.

Fecondazione o no - Se l'uovo non viene fecondato, verso il 21° giorno* si ha una diminuzione della concentrazione di ormone LH, e a ciò segue l'involuzione del corpo luteo. Cala quindi anche la concentrazione di progesterone (che era prodotto dal corpo luteo) e ciò provoca la morte della zona superficiale dell'endometrio, con conseguente eliminazione tramite la mestruazione.

Se avviene la fecondazione (solitamente gli spermatozoi raggiungono l'uovo quando si trova nelle tube) inizia immediatamente un processo di divisione cellulare, con formazione di un primitivo embrione. Circa dopo 28 giorni (ma il periodo è molto variabile) l'embrione si annida nell'utero, dove la cellule della sua parte esterna (che formeranno la placenta) iniziano a secernere gonadotropine (dette corioniche) che hanno il compito (come lo aveva l'LH) di mantenere in attività il corpo luteo (che provvede, tramite il progesterone, alla vita dell'endometrio).

Per due o tre mesi il corpo luteo è in grado di mantenere il trofismo dell'endometrio. Successivamente questo compito viene svolto dalla placenta. Infatti la placenta, producendo essa stessa progesterone, agisce con meccanismo di feed-back sul corpo luteo, ponendo fine alla sua attività. Per comprendere questa situazione si tenga presente che la placenta, in confronto alla madre, è una struttura estranea: quindi il progesterone prodotto dalla placenta, ed immesso nel circolo sanguigno della madre tramite l'endometrio uterino, equivale ad una somministrazione di ormoni esogeni.

Al terzo o quarto mese la placenta stimola il rilascio, dall'adenoipofisi, della prolattina, che causa la proliferazione cellulare della ghiandola mammaria. Alla fine del periodo* della gravidanza, che dura in media 9 mesi, la neuroipofisi inizia a secernere ossitocina, un ormone che fa aumentare la contrattilità della muscolatura liscia, ed in partilolare di quella dell'utero, le cui cellule sono dotate di molti recettori da ossitocina. Ciò stà alla base dei meccanismi del parto.

(*) Le regolazioni temporali di vari processi fisiologici sono dettate da meccanismi ancòra poco consciuti, indicati talvolta come "orologi biologici". Si pensa che sia l'ipotalamo a possedere le informazioni su quando far accadere taluni eventi.

Cenni sulla costituzione del Sangue e sul Sistema Immunitario

Il sangue, la sua parte liquida (plasma)

Il sangue è un tessuto composto parzialmente (46%) da elementi cellulari omogenei (parte corpuscolata) e parzialmnente (56%) da una matrice liquida, o plasma. Il plasma è composto in gran parte da acqua (91%), poi da proteine (7%) e da altre sostanze (sali, amminoacidi, zuccheri [specialmente glucosio], urea, ecc.) Le concentrazioni di queste sostanze sono mantenute costanti tramite vari meccanismi omeostatici, come il riassorbimento e la secrezione renale, la respirazione, ecc.

Il plasma sanguigno - Il plasma consente il trasporto delle sostanze in esso contenute (la parte corpuscolare del sangue, essenzialmente), ma partecipa anche al trasporto di ossigeno ed anidride carbonica. Essendo composto in gran parte d'acqua svolge anche funzioni termoregolatrici, infatti l'acqua mantiene per lungo tempo il calore (energia) che possiede Ci soffermiamo ora sulle proteine presenti in esso. Le più importanti sono:

- il fibrinogeno, una proteina grossa e filamentosa che prende parte alla coagulazione (il plasma, privato del fibrinogeno, viene detto siero)

- le albumine, proteine prodotte dal fegato, che servono a trasportare sia aminoacidi sia molecole non facilmente solubili, come gli ormoni steroidei o alcune vitamine

- le globuline alfa e beta, anche loro prodotte dal fegato, e anche loro trasportatrici di AA.

- le globuline gamma, o gammaglobuline, prodotte dai linfociti, hanno il compito di difendere l'organismo dalle sostanze ritenute estranee (o non-self). E' più preciso parlare di sostanze "ritenute estranee" più che di sostanze estranee in senso assoluto, poichè talvolta anche sostanze proprie dell'organismo vengono "scambiate" per non-self.

Il sangue, la sua parte corpuscolare

La parte corpuscolata del sangue, ma anche i linfociti (facenti parte del Sistema Immunitario), prendono origine dal midollo osseo rosso, detto anche tessuto emopoietico, ed in particolare da cellule staminali da esso prodotte.

Il tessuto emopoietico e le cellule staminali

Dopo la nascita i tessuti emopoietici sono rappresentati dal midollo osseo rosso, che è capace di generare vari tipi di cellule che andranno a comporre la parte corpuscolata del sangue. Esso si differenzia dal midollo osseo giallo, che ha perso questa capacità. Il midollo osseo rosso è situato, nell'adulto, nelle epifisi delle ossa lunghe, corte e piatte. In caso di emorragie croniche o di alterazioni della emopoiesi midollare, la produzione ematica può nuovamente avvenire (come accadeva nella vita fetale) nel midollo delle diafisi delle ossa lunghe e nel tessuto connettivo del fegato.

Il midollo osseo produce un tipo di cellule molto indifferenziate, dette cellule staminali, che sono in grado di dare origine a più specie di cellule diverse. Una cellula staminale può differenziarsi in una cellula linfatica (che originerà vari linfociti) o in una cellula ematica (che originerà i componenti della parte corpuscolata del sangue).

Da una cellula ematica derivano i megacariociti (origineranno le piastrine), le cellule staminali dei globuli rossi e le cellule staminali mieloidi (origineranno i globuli bianchi). Da una cellula linfatica derivano linfociti T e B.

I componenti della parte corpuscolata del sangue

La parte corpuscolata del sangue contiene globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

Le piastrine (e la coagulazione) - le piastrine sono frammenti cellulari di megacariociti, sono coinvolti nella coagulazione. La coagulazione consiste in una serie di meccanismi atti a fermare uno spandimento di sangue, conseguente alla rottura di un piccolo vaso. Qui di seguito accenniamo, a grandi linee, al meccanismo della coagulazione.

Quando un vaso si rompe, le piastrine del sangue vengono a contatto con la membrana basale, poichè l'endotelio apparirà danneggiato in uno o più punti. Le piastrine si "attaccano" alla membrana basale (non si possono invece attaccare all'endotelio, data la sua struttura), e iniziano ad ammassarsi le une sulle altre.

In questo caso, contemporaneamente all'ammassarsi delle piastrine, la muscolatura lisica del vaso che è stato leso mette in atto una vasocostrizione locale, che causa una minor perdita di sangue ed un più efficace "tappo" ad opera delle piastrine.

Le piastrine, quando iniziano ad accumularsi, rilasciano un compesso di molecole, detto reduttasi piastrinica, che ha il compito di "spremere" le piastrine stesse, in modo che il tappo da loro formato sia più fitto. Conteporaneamente viene rilasciato anche il fibrinogeno, una molecola filamentosa prodotta dal fegato, precursore della fibrina. La trombina, attivata in questi casi, a sua volta attiva il fibrinogeno trasfromandolo in fibrina. La fibrina, che è molto adesiva, agisce da cementante tra le piastrine, rendendo così ottimale la loro azione di tappo.

NB: in particolari casi è utile che ad una lesione non segua un'azione di coagulo (per esempio durante una operazione chirurgica). Per impedire la coagulazione si usa immettere nel sangue, per esempio, degli agenti chelanti gli ioni Ca++ (ossia molecole che si attaccano, come le chele di un granchio, sugli ioni Ca++). Il Ca++ è indispensabile al processo di coagulazione, ma per motivi di semplicità non ne abbiamo parlato. Anche l'eparina può essere sfruttata, a concentrazioni farmacologiche, come agente anti-coagulante. Questa sostanza è presente naturalmente nel nostro organismo, ma a concentrazioni fisiologiche la sua unica funzione è di impedire la coagulazione nel caso di micro-traumi, che sono molto frequenti. Se ogni microtrauma fosse seguito da una coagulazione, gli inconvenienti creati all'organismo sarebbero ben maggiori dei benefici.

I globuli rossi - i globuli rossi, o eritrociti, derivano dalle cellule staminali omonime. Un globulo rosso non ancòra maturo viene detto reticolocita, poichè il tessuto che lo forma ricorda una rete. Quando diviene maturo perde questa caratteristica e diviene un globulo rosso vero e proprio. Una concentrazione abnorme di reticolociti è segno che c'è l'organismo sta tentando di porre rimedio ad una mancanza di globuli rossi: una tal situazione si può riscontrare, per esempio, dopo una emorragia.

I globuli rossi vivono circa 3 mesi, poichè sono strutture senza nucleo e non sono in grado di rinnovarsi (possiedono pochissimo DNA). La loro funzione essenziale consiste nel trasporto di ossigeno, infatti contengono emoglobina, la sostanza alla quale l'osigeno si lega. I globuli rossi possiedono anche una certa funzione di tamponi, dovuta alla presenza dell'eme dell'emoglobina.

I globuli bianchi - i globuli bianchi si dividono in granulociti e monociti.

I globuli bianchi - granulociti: si dividono a loro volta in basofili, neutrofili ed acidofili. Hanno una vita breve e la loro attività consiste essenzialmente nel fagocitare tutte quelle piccole molecole inutili al nostro organismo, che tuttavia sono ancòra troppo grandi per essere eliminate dal rene. Essi, dopo che le hanno fagocitate, ne traggono nutrimento e le "digeriscono" dividendole, ed espellono poi delle molecole molto semplici. Queste molecole potranno essere riutilizzate dall'organismo, qualora risultino utili, oppure potranno essere eliminate dal rene. I granulociti possono essere definiti microfagi, poichè fagocitano molecole piccole, se confrontate a quelle fagocitate dai monociti. I granulociti possono fuoriuscuire dal capillari, raggiungendo così tutti gli interstizi di ogni tessuto.

I globuli bianchi - monociti: come i granulociti anche i monociti hanno una vita breve, e la loro attività principale consiste nel fagocitare materiali di scarto, ed espellere prodotti trattabili dal rene. I monociti trattano molecole notevolmente grandi (grosse proteine, frammenti cellulari), e per ciò possono essere definiti macrofagi.

Linfociti T e B, cenni sul Sistema Immunitario

I linfociti T

Questa specie di linfociti viene definita T poichè nel primo periodo della vita colonizzano il Timo, dove "imparano" a riconoscere le molecole facenti parte dell'organismo, o self, da quelle estranee, o non-self. La capacità di riconoscere sostanze self e non self viene detta competenza immunitaria.

La risposta cellulare - Quando i linfociti T vengono a contatto con un antigene, danno origine ad anticorpi specifici, che restano legati alla superficie dei linfociti che li hanno prodotti. I linfociti T riconoscono, inglobano e distruggono le cellule estranee, ma anche quelle del corpo che sono state modificate da infezioni, da virus o dalla trasformazione cancerosa.

A differenza degli altri leucociti fagocitanti del sangue, che inglobano e distruggono qualsiasi materiale estraneo, i linfociti T fagocitano solo cellule estranee specifiche (si basano sugli antigeni specifici).

Alcuni linfociti T (linfociti killer ) distruggono le cellule cancerose non appena vi entrano in contatto. Altri (linfociti helper ) cooperano con i linfociti B nella produzione di immunoglobuline.

I linfociti B

I linfociti B colonizzano i linfonodi, ma non in modo fisso (posso entrare ed uscire dai linfonodi sfruttando la circolazione linfatica). Questi linfociti producono le gammaglobuline. La produzione di gammaglobuline è costante (produzione basale), ma la presenza di sostanze non-self può farla aumentare notevolmante.

La risposta umorale - Quando una sostanza entra in un organismo, i linfociti B controllano la sequenza di zuccheri che essa reca sulla propria superficie. Se questa sequenza risulta estranea, la sostanza viene classificata come non self (antigene). Poichè il riconoscimento di una sostanza avviene proprio attraverso la sequenza di zuccheri superficiali, questi vengono detti determinanti antigenici o ligandi, poichè si legano ai recettori dei linfociti B per essere controllati.

Il riconoscimento di un antigene scatena la produzione, da parte dei linfociti B, di molecole proteiche dette anticorpi (proteine dette gamma - globuline). Non è esatto però parlare di anticorpi tutti uguali che agiscono contro un singolo antigene x; è meglio parlare di anticorpi diversi che agiscono contro i singoli determinanti antigenici dell'antigene x .Infatti, quando il linfocita B riconosce una sequenza di 40 o 50 zuccheri non self , dà il via alla produzione di 40 o 50 anticorpi specifici, che agiranno ognuno contro il proprio determinante antigenico.

Gli anticorpi che agiscono in generale contro un antigene si chiamano anticorpi policlonali, e derivano da molti linfociti B (uno per ogni determinante antigenico). Gli anticorpi che agiscono contro uno ed un solo determinante antigenico si chiamano anticorpi monoclonali, e derivano tutti da un determinato linfocita B.

La struttura degli anticorpi - Tutti gli anticorpi hanno una struttura fondamentale composta da quattro catene polipeptidiche: due catene leggere identiche (a basso peso molecolare) e due catene pesanti (ad alto peso molecolare). Gli estremi delle catene, sia leggere che pesanti, che presentano il gruppo carbossil-terminale COO-, sono dette regioni costanti, poichè la loro sequenza di AA (amminoacidi) è uguale per tutti gli anticorpi di una stessa classe.

Gli estremi della catene, sia leggere che pesanti, che invece presentano il gruppo ammino-terminale NH3+, sono dette regioni variabili, poichè la loro sequenza di AA varia molto anche all'interno di una stessa classe. Sono le regioni variabili che si legano al "loro" antigene specifico.

Esistono cinque classi di anticorpi (o gammaglobulione) circolanti. Esse differiscono per la struttura delle regioni costanti e per il modo in cui attaccano le cellule e le sostanze non self .

Linfociti T e B, la teoria della selezione clonale

L'insieme dei linfociti T e B può rispondere ad una grande varietà di antigeni. Il meccanismo che spiega come ciò possa avvenire è la teoria della selezione clonale. Questa teoria afferma che ogni linfocita è programmato nel suo DNA per poter rispondere ad un determinato antigene. Se un linfocita entra in contatto con il proprio antigene inizia a moltiplicarsi e a differenziarsi. Attraverso delle mitosi si formano quindi moltissimi linfociti identici, che poi producono gli anticorpi specifici.

La teoria della selezione clonale spiega poi il fenomeno della memoria immunologica. Quando un organismo viene a contatto con un antigene per la prima volta, passa un certo periodo di tempo (periodo di latenza) prima che vengano prodotti gli anticorpi. Se successivamente l'organismo incontra di nuovo lo stesso antigene, la sua risposta sarà molto più rapida. La teoria della selezione clonale afferma infatti che tra i molti linfociti T e B che vengono prodotti ce ne sono alcuni che vivono molto a lungo (decenni), e che sono già pronti quando l'antigene si ripresenta (risposta secondaria). Questi linfociti sono chiamati cellule della memoria .

Non è stato ancòra spiegato con esattezza quale sia la fonte di una così grande varietà di anticorpi. Essi sono proteine, quindi sono determinate dai geni: le loro sequenza di AA derivano da sequenze di DNA. Si è notato che i geni che codificano la regione variabile dell'anticorpo (gV), non si trovano vicini a quelli che codificano la regione costante (gC).

In più, su una catena di DNA, per ogni gene che codifica una regione costante, ce ne sono molti che codificano l'adiacente regione variabile. Prima di andare a formare l'mRNA la catena di DNA si apre e solo uno dei tanti gV (a caso) va a sistemarsi vicino al gC. Ciò si ripete ad ogni "giro" di produzione del mRNA. E' possibile, ma non è sicuro, che i singoli gV siano il risultato di combinazioni di due o più frammenti genici, il che aumenterebbe ancòra di più la varietà di anticorpi prodotti.

Cenni sul Liquido Cerebrospinale

Il liquido (o liquor) cerebrospinale è costituito da plasma sanguigno al quale sono state sottratte praticamente tutte le proteine (quelle presenti lo sono in quantità irrilevanti). Aminoacidi, sali, e altri componenti del plasma, invece compaiono nel liquido cerebrospinale in concentrazioni immutate.

Il liquor viene prodotto nel terzo ventricolo, a livello dei plessi aracnoidei (degli agglomerati di capillari, ricoperti da tessuto connettivo). Raggiunge poi i ventricoli laterali, situati tra telencefalo e corteccia, il quarto ventricolo ed il canale ependimale. Attraverso i due foridi Luschka ed quello di Magentie, presenti nel quatro ventricolo, raggiunge lo spazio sub-aracnoideo, ossia l'inercapedine tra la dura madre e la pia madre (vedi figura).

Non è stato ancòra spiegato con esattezza quale sia la fonte di una così grande varietà di anticorpi. Essi sono proteine, quindi sono determinate dai geni: le loro sequenza di AA derivano da sequenze di DNA. Si è notato che i geni che codificano la regione variabile dell'anticorpo (gV), non si trovano vicini a quelli che codificano la regione costante (gC).

In più, su una catena di DNA, per ogni gene che codifica una regione costante, ce ne sono molti che codificano l'adiacente regione variabile. Prima di andare a formare l'mRNA la catena di DNA si apre e solo uno dei tanti gV (a caso) va a sistemarsi vicino al gC. Ciò si ripete ad ogni "giro" di produzione del mRNA. E' possibile, ma non è sicuro, che i singoli gV siano il risultato di combinazioni di due o più frammenti genici, il che aumenterebbe ancòra di più la varietà di anticorpi prodotti.