Patologia - Risposta al danno

Modificazioni morfologiche

Significato clinico

Risposta al danno

Il danno può essere fisico, dovuto ad agenti fisici come le radiazioni, alta temperatura (ustioni), bassa temperatura (congelamento); chimiche (basi forti, acidi forti, veleni); biologiche (virus e batteri). Queste sono malattie esogene. Poi abbiamo le endogene dovute ad alterazioni genetiche, malattie autoimmuni che si manifestano come infiammazione cronica, alterazioni nutrizionali. Le risposte possono essere:

Risposte adattative, ovvero la cellula si adatta ad un cambiamento esterno e questo adattamento è fisiologico. Queste risposte sono:

Atrofia

Ipertrofia

Iperplasia

Metaplasia

Risposta non adattativa porta al danno cellulare. Il danno può essere:

-reversibile

-irreversibile

La reversibilità e l'irreversibilità dipende dal tipo di danno, dalla durata e dalla sua gravità.

Atrofia

E' la diminuzione delle dimensioni e 555b19f delle funzioni cellulari. Esempio: atrofia delle ghiandole mammarie dopo l'allattamento, atrofia dell'utero e degli annessi durante o dopo la menopausa perché l'utero e gli annessi non sono più mantenuti trofici dagli ormoni femminili che in condizioni normali governano le dimensioni. L'atrofia può essere:

-fisiologica

-patologica quando vi è:

-ridotto utilizzo di tessuti

-perdita di innervazioni

-diminuzione di apporti di sangue

-inadeguata nutrizione

-perdita di stimolazione endocrina

-invecchiamento cellulare

Ipertrofia

E' l'aumento delle dimensioni di una cellula e si riferisce ad una cellula con potenzialità zero esempio tono muscolare. Con potenzialità zero significa che la cellula non può andare in ciclo perché è differenziata. Può essere fisiologica in condizioni normali, patologica quando vi è un cambiamento delle dimensioni e del fenotipo dei cardiomiociti

Iperplasia

E' l'aumento del numero delle cellule. Cellule che possono duplicarsi sono quelle per esempio del tessuto di rivestimento

Metaplasia

Riguarda le cellule che non sono differenziate. Come le cellule branchiali che per rispondere al processo nocivo si trasformano da stratificati a pavimentosi

Morte cellulare

La morte cellulare avviene per:

-necrosi

-apoptosi

Caratteristiche dei differenti tipi di morte cellulare

-apoptosi

-autofagia

-catastrofe mitotica

-necrosi

-invecchiamento

Alcuni di questi tipi di morte sono programmati geneticamente, sono cioè dei meccanismi di morte che la cellula ingaggia perché ha subito degli stimoli molto dannosi, per cui non si vuole duplicarsi non potrebbe duplicarsi perché trasmetterebbe segnali alterati alle cellule figlie. Altri sono occasionali. La necrosi è occasionale.

Cambiamenti morfologici e aspetti biochimici

Apoptosi

Morfologicamente: Frammentazione del nucleo, DNA laddering (taglio del DNA) che consiste in  tanti frammenti di DNA che hanno lo stesso peso;condensamento della cromatina; formazione di estroflessione della membrana; frammentazione del citoplasma (corpi apoptotici). Questi corpi apoptotici vengono rimossi dal sito in cui c'è stata la morte cellulare e vengono rimosse da cellule macrofagi che servono a fagocitare e queste risposte non danno mai luogo ad un processo infiammatorio. Quindi l'apoptosi consiste nella distruzione cellulare che è programmata geneticamente. Dal punto di vista biochimico dipende dall'attività di alcuni enzimi detti caspasi e che sono degli enzimi proteolitici. Questi enzimi degradano delle proteine complesse

Autofagia

L 'autofagia è un processo di distruzione che la cellula ingaggia  quando per esempio è sottoposta ad alcune terapie antineoplastiche. In queste terapie la cellula si autofagocita, quindi si parla di autofagia, ovvero mangia se stessa. Questo processo caratterizzato da un potenziale condensamento della cromatina. E' indipendente dalle caspasi ma dipendente dall'attività degli enzimi lisosomiali che sono degli enzimi che degradano le macromolecole. Questi enzimi vengono liberati nel processo di autofagia e quindi degrada pezzi di se stessa.

Catastrofe mitotica

E' caratterizzata dalla formazione di multipli micro - nucleari. Avviene quando durante la fase di divisione mitotica, ovvero durante la fase m del ciclo cellulare, si rende conto che non lo può fare perché ha subito dei danni genetici nel corso del ciclo. Nelle varie fasi del ciclo cellulare esistono dei punti di controllo detti check point. Esiste anche un punto di controllo prima che la cellula si divida in due e questo punto è fondamentale perché se la cellula si accorge di non poter suddividere in due cellule figlie correttamente ingaggia questo programma di morte per cui si avrà una catastrofe della cellula detta catastrofe mitotica perché si ha proprio mentre la cellula dovrebbe duplicarsi e invece di duplicarsi si ha questa distruzione. La cellula si accorge nell'ultimo check point che fa che ha delle alterazioni: non è abbastanza grande da suddividersi in due, non può distribuire in modo uniforme il suo contenuto alle cellule figlie. E questo tipo di morte è caratterizzato dall'alterazione di un complesso che governa la fase m del ciclo cellulare questo complesso è la ciclina B/CDk 1. Il ciclo cellulare è governato dall'oscillazione di alcune proteine dette cicline. Queste proteine oscillano durante le varie fasi del ciclo cellulare e d'ogni fase del ciclo cellulare è caratterizzato da una certa ciclina che è complessata dalla sua chinasi. Possiamo definirle anche oloenzimi, oloenzimi perché hanno una parte catalitica formata dalle chinasi e una parte regolatoria che è formata da queste cicline. Nella fase m del ciclo cellulare il complesso che maggiormente si attiva è il complesso ciclina B/CDK1

Necrosi

E' una morte occasionale e casule. Non è caratterizzata da nessuna alterazione peculiare. Dal punto di vista morfologico è caratterizzato da: degradazione casuale del DNA, quindi si ha una rottura casuale , per cui non si formeranno pezzi dello stesso peso; dilatazione e rottura della membrana cellulare, vacuolizzazione del citoplasma, rigonfiamento dei mitocondri.

Invecchiamento

È caratterizzato dalla presenza di granulazioni del citoplasma e dall'aumento di un enzima che è il beta- galattosidasi che è un vero e proprio marcatore della cellula che sta invecchiando.

Cause che inducono il danno

Ipossia: mancanza di ossigeno

Gli agenti fisici: alta e bassa temperatura, radiazioni ecc

Sostanze chimiche e farmaci: molti farmaci sono tossici inducono danno cellulare. Ci sono molti antibiotici, molti tranquillanti che sono capaci di creare danno

Agenti microbiologici: batteri virus miceti parassiti

Reazione di natura immunitaria

Difetti genetici

Gli squilibri nutrizionali

Da cosa dipende questo danno cellulare?

La risposta cellulare al danno dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua gravità. Questo significa che se lego un arto inferiore con una corda per 10 min quell'arto va in sofferenza perché non c'è apporto sanguigno. Se il danno non dipende dalla nostra volontà ma dipende da una causa esterna quindi da un trauma il danno sarà notevole. Se io ho un danno ipossico questo danno sarà più lieve di quello ischemico. Perché in quest'ultimo oltre ad una mancanza di ossigeno c'è un'assenza di afflusso sanguigno quindi tutti i detriti cellulari che si creano nella zona in cui si è creato il danno non possono essere allontanati. Nel danno ischemico non si ha solo l'ipossia ma anche una mancanza di flusso sanguigno e questo è quello che avviene nell'infarto del miocardio. Le conseguenze del danno dipendono anche dal tipo di cellula, dallo stato e dall'adattabilità della cellula. Se si ha un processo di necrosi a carico delle cellule dell'intestino io avrò la guarigione da quel processo, la formazione di cellule che vanno a  sostituire il tessuto leso. Se ho un danno ischemico a carico delle cellule cardiache o delle cellule della muscolatura scheletrica o delle cellule nervose quelle cellule non possono essere rimpiazzate perché non possono proliferare quindi in quel caso si avrà un danno notevole. Nel caso dell'ischemia celebrale si avrà la perdita di molte funzioni del cervello, nel caso del cuore avrò la perdita di una parte delle funzioni del cuore e così via. Quindi le conseguenze dipendono principalmente dal tipo di cellula che viene colpita per cui se il danno colpisce le cellule che ha un elevato potenziale proliferativo, esse potranno sostituire le cellule che sono andate incontro a necrosi. Se il danno avviene a carico di un sistema critico del nostro corpo come per esempio il cuore, quel tessuto non può essere rimpiazzato in nessun modo. Il danno in una serie è posto a un ampio spettro di aspetti secondari. Prendiamo l'esempio del fegato se si ha l'epatite si avrà una serie di aspetti secondari che dipendono dal fatto che il fegato è un organo omeostatico e controlla l'omeostasi metabolica quindi una necrosi minima degli epatociti porta una serie di conseguenze a livello del corpo , quindi alterazioni della digestione, stanchezza, febbre, colorito giallastro ecc. uno degli aspetti più importanti che caratterizza il processo infiammatorio è la febbre. Infatti essa accompagna tutti i processi infiammatori. Poi abbiamo le modificazioni morfologiche che diventano evidenti solo dopo il danno di alcuni sistemi critici all'interno della cellula. Quando abbiamo parlato degli aspetti macroscopici della necrosi cioè abbiamo detto che la rottura della cellula in tanti detriti che poi vengono fagocitati e si ha sempre una reazione infiammatoria, significa che non dall'inizio, cioè da quando la cellula subisce il danno non si ha subito la rottura della cellula ma si ha dopo un periodo di tempo, quando vengono alterati alcuni meccanismi critici all'interno della cellula. questi meccanismi critici sono l'alterazione delle membrane cellulari, quindi quando incominciamo ad avere delle alterazioni irreversibili delle membrane cellulari, ed ancora l'alterazioni del citoscheletro che è l'impalcatura cui si regge la cellula. Questi sono i due sistemi critici. Quando vengono attaccati questi sistemi si hanno le modificazioni morfologiche e la comparsa di processi che sono irreversibili perché a cellula è solo destina a morire a frantumarsi e quindi ad avere un processo infiammatorio.

Meccanismi del danno cellulare

i meccanismi del danno cellulare sono principalmente due. Possiamo avere una morte cellulare per ischemia, ovvero mancanza di percussione da parte del tessuto, quindi la mancanza di sangue alla cellula, quindi non arrivano nutrienti, e quindi la cellula muore;oppure perché si ha un danno dovuto alle specie reattive tra cui gli antiossidanti. Queste sono sostanze che si oppongono al danno esercitato da queste specie reattive. Queste specie sono dei composti che si producono a contatto con le radiazioni, durante i processi infiammatori oppure si producono durante il metabolismo di alcune sostanze chimiche che da sé non sono tossiche ma che lo diventano quando vengono trasformate dal fegato perché nell'essere trasformate producono una grande quantità di queste reazioni; poi c'è il danno da ripercussione che avviene durante l'infarto del miocardio. Qualsiasi sia il danno, sia di tipo ischemico dovuto all'assenza di ossigeno o dovuto alle specie reattive dell'ossigeno, si ha la necrosi di quella cellula. Quindi facciamo la distinzione tra danno ischemico ipossico, perché si potrebbe avere anche solo l'ipossia, come nelle anemie in cui il danno è dovuto non all'ischemia ma alla scarsa ossigenazione, e danni dai radicali liberi e quindi da specie reattive dell'ossigeno. Parliamo prima del danno ischemico ipossico. Esiste prima di tutto una fase detta fase reversibile e poi una fase e irreversibile. La prima fase è reversibile perché non si ha l'alterazione dei due sistemi, quando si arriva a quel punto allora si ha la necrosi. Se nel danno reversibile si ha l'ipossia e l'ischemia, quindi si ha una diminuzione della fosforilazione ossidativa,come conseguenza si avrà quindi una riduzione della formazione della sintesi di ATP che è un composto energetico della cellula, si ha una ridotta attività della pompa del sodio che dipende dall'ATP e come conseguenza si ha un accumulo di sodio nella cellula, la fuoriuscita del potassio, e insieme al sodio entra l'acqua quindi si ha un rigonfiamento idrochimico perché essendo alterata la pompa del sodio entra il sodio insieme al sodio viene richiamata l'acqua quindi la cellula si rigonfia questo rigonfiamento è detto isosmotico con fuoriuscita del potassio. All'interno della cellula non essendoci ossigeno a disposizione aumenterà la glicolisi anaerobica e come conseguenza di questa aumento si avrà una deflessione di glicogeno che viene utilizzato per essere trasformato in glucosio poi abbiamo un accumulo di acido lattico e una riduzione del ph intracellulare quindi un'acidosi intracellulare. Una cosa importante è che aumenta il calcio citosodico, ovvero aumenta la concentrazione di calcio nella cellula. Normalmente la concentrazione di calcio è inferiore a 0.1 micromolare, mentre all'esterno della cellula i valori di calcio sono più forti di 1.3 milimolare. questo in condizione normale. Questo calcio che troviamo all'interno della cellula è in condizioni normali conservato a livello del reticolo endoplasmatico e in strutture che vengono chiamati calcisomi e che servono a conservare il calcio e a liberarlo quando c'è bisogno. Nel caso del danno ischemico o ipossico abbiamo un aumento del calcio intracellulare che deriva o dall'esterno viene portato all'interno della cellula, o viene liberato dai mitocondri o viene liberato da questi calcisomi. Come conseguenza dell'aumento del calcio intracellulare si ha l'attivazione di alcuni enzimi critici della cellula che dipendono dal calcio. Ci sono degli enzimi che dipendono strettamente dalla concentrazione di calcio. Quindi aumentando la concentrazione di calcio intracellulare aumenta anche l'attività di questi enzimi. Questi enzimi sono le ATPasi che degradano l'ATP, le fosfolipasi che sono attivate dal calcio e quindi si ha una diminuzione della sintesi di fosfolipidi, l'attivazione delle proteasi che sono degli enzimi che scindono le proteine, e quindi si inizia ad avere la distruzione delle proteine di membrana e quindi delle proteine del citoscheletro quindi si inizia ad avere gli eventi biochimici che portano alla distruzione dei sistemi critici; infine si ha l'attivazione delle endonucleasi (scindono gli acidi nucleici) che dipendono sempre dal calcio e che sono responsabili della degradazione casuale del DNA che si ha nella necrosi.