Farmacologia speciale

323c23d 323c23d * Butabarbitale

323c23d 323c23d * Mephobarbitale

323c23d 323c23d * Pentobarbitale

323c23d 323c23d * Secobarbitale

BARBITURATO-SIMILI: * Paraldeide

323c23d 323c23d * Cloral idrato

323c23d 323c23d * Ethclorvynol

323c23d 323c23d * Glutethimide

323c23d 323c23d * Methypyron

323c23d 323c23d * Ethinamate

323c23d 323c23d * Meprobamate

Ci sono patologie del sonno che sono che sono difficili da trattare; si cerca di curarle con le Benzodiazepine (BZ) ma spesso è necessario utilizzare al posto di esse i Barbiturici.

I Barbiturici tuttavia hanno effetti indesiderati e talvolta possono anche provocare tossicità a tessuti quali il SNC.

Un membro della famiglia dei Barbiturici è il TALIDOMIDE, il quale si è scoperto essere teratogeno: portava spesso a focomelia in neonati da madri che assumevano con frequenza tale farmaco; il caso del talidomide ha fatto crescere una nuova particolare attenzione alla fase di sperimentazione dei farmaci.

La ricerca farmacologica però comporta spesso anche problemi di tipo etico: innanzitutto sorgono spesso problemi relativi al rispetto degli animali da laboratorio (i movimenti animalisti sono spesso contro la sperimentazione dei farmaci sugli animali), ma anche problemi legati alla diffidenza da parte dei pazienti e degli operatori nell'utilizzazione di sostanze esogene quali sono i farmaci di sintesi. I sedativi ipnotici sono quindi stati farmaci paradigmatici per il problema della sperimentazione farmacologica.

L'effetto sedativo-ipnotico dei farmaci Barbiturici e Barbiturato-simili è aspecifica: questo induce una depressione generica del SNC. Tra le funzioni che vengono depresse c'è anche il normale ritmo sonno-veglia: l'azione di questi farmaci sul sonno interessa prevalentemente la fase REM; la soppressione di tale fase del sonno porta ad una marcata diminuzione del ristoro accompagnata talvolta da gravi alterazioni psichiche e del comportamento. Il sonno indotto dai Barbiturici è quindi un sonno profondo non interrotto da fasi di maggiore attività elettroencefalografica (le fasi REM). Il risveglio da questo tipo di sonno è sgradevole (è chiamato "Hang-over"): emicrania, bocca secca ed impastata e senso generalizzato di malessere (sindrome simile al periodo post-sbornia).

Per attenuare o eliminare questi sintomi del risveglio è necessario fare in modo che il farmaco venga velocemente metabolizzato a livello epatico: per far ciò si può somministrare al paziente un pasto ricco di grassi più una quota moderata di alcool (il principio è lo stesso del "beverone" post-sbornia).

I farmaci sedativo-ipnotici inducono gli enzimi epatici: questo è il meccanismo che porta alla tolleranza per il farmaco (necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto) e quindi alla dipendenza.

Il problema è che questi farmaci agiscono in modo dose-dipendente e che tra l'altro durante la fase di "stordimento" da essi causata spesso si svincolano comportamenti compulsivi semi-automatici e ripetitivi atti ad una ulteriore somministrazione del farmaco; tutto ciò fa sì che spesso i pazienti assumano una dose molto elevata di farmaco (overdose) che deprime le funzioni cerebrali superiori ed in particolare i centri vascolari e respiratori. La conseguenza è dapprima il collasso e quindi il decesso.

Dose terapeutica del Pentobarbitale:   100 - 150 mg

Dose letale del Pentobarbitale:    400 - 600 mg

La finestra terapeutica (dose terapeutica - dose letale) è quindi relativamente piccola.

Tutti questi fattori hanno fatto sì che i Barbiturici siano stati usati a scopo suicidiario perchè considerati "sicuri" induttori di morte.

Nel 1961 è però stata introdotta una nuova classe di farmaci:

LE BENZODIAZEPINE  (BZ)

Ipnotiche:    * Nitrazepam

323c23d 323c23d 323c23d   * Fluorazepam

323c23d 323c23d 323c23d   * Flunitrazepam

323c23d 323c23d 323c23d   * Triazolam

323c23d 323c23d 323c23d   * Imidazolo-piridine: * Zolpidem

323c23d 323c23d 323c23d 323c23d 323c23d * Zolpiclone

Ansiolitiche (tranquillanti minori): * Clordiazepossido (capostipite di tutti i 323c23d 323c23d 323c23d 323c23d 323c23d 323c23d 323c23d 323c23d    successivi)

323c23d 323c23d 323c23d    * Diazepam (Valium)

323c23d 323c23d 323c23d    * Clorazepato di Potassio

323c23d 323c23d 323c23d    * Lorazepam (Tavor)

323c23d   323c23d  * Oxazepam

323c23d 323c23d 323c23d    * Bromazepam (Lexotan)

323c23d 323c23d 323c23d    * Prazepam

323c23d 323c23d 323c23d    * Alprazolam (Xanax)

323c23d 323c23d 323c23d    * Estazolam

323c23d 323c23d 323c23d    * Etizolam

323c23d 323c23d 323c23d    * Brotizolam

Anticonvulsivanti: 323c23d * Clonazepam

323c23d 323c23d 323c23d    * Clobazam

Le azioni delle Benzodiazepine (BZ) sono:

323c23d  

323c23d 323c23d    * Sedativo-ipnotica

323c23d 323c23d    * Ipno-inducente

323c23d 323c23d    * Ansiolitica

323c23d 323c23d    * Anticonvulsivanti

Tutti i farmaci sopra indicati posso avere queste azioni, ma ciascun farmaco si distingue dagli altri per la dose alla quale danno i maggiori effetti: gli ipnotici, per esempio, sono in grado di svolgere azione anticonvulsivante a dosi molto maggiori di quelle necessarie per i farmaci classificati come BZ anticonvulsivanti. In generale aumentando la dose si possono ottenere effetti tipici della classe successiva di BZ.

Si è pensato che ciò (cioè la prevalente azione di un tipo piuttosto che un altro) potesse dipendere da differenze dell'emivita e quindi della durata d'azione dei diversi farmaci. Tuttavia ciò è stato smentito perchè se è pur vero che gli ipnotici hanno emivita breve (1h circa), è anche vero che però essi vengono metabolizzati a livello epatico e che i metaboliti sono attivi e con emivita di 48-78 h.... quindi la durata d'azione totale degli ipnotici è di più di 50 ore.

Il meccanismo di azione delle BZ si è scoperto studiando un canale di membrana permeabile al Cloro; questo canale è regolato positivamente dal GABA che, legandosi ad un recettore posto sulla subunità b, apre il canale facendo entrare nel neurone post-sinaptico il Cloro; ciò induce iperpolarizzazione e quindi inibizione della scarica neuronale.

Essendo gli effetti delle BZ simili a quelli indotti dal GABA, si è creduto inizialmente che questi farmaci fossero agonisti del GABA; tuttavia le prove di binding hanno dimostrato che il recettore per le BZ è diverso da quello per GABA.

Si è poi notato che l'azione del Diazepam da solo non è in grado di aprire il canale per Cl, mentre in associazione con il GABA la permeabilità al Cl era anche maggiore rispetto a quando si somministra solamente GABA; si è quindi dedotto che le BZ sono in grado di facilitare l'azione del GABA e si è scoperto che il recettore per le BZ è sulla subunità a del canale per il Cl; tale recettore è specifico, saturabile e reversibile.

Esistendo un recettore per le BZ ci si è domandati quale fosse il ligando endogeno; la risposta tuttavia non è ancora chiara, anche se si pensa che possano essere le b-carboline o le DBI: Diazepam Binding Inibitor)

I recettori per le BZ sono di due tipi: BZ1 e BZ2 ; la differenza nel meccanismo di trasduzione non è ancora ben chiarita.

Avendo anche le BZ una azione ipnotica si è pensato che esse potessero essere agonisti dei Barbiturici; tuttavia si è visto che i Barbiturici in realtà hanno un diverso sito di legame allosterico sempre sulla subunità a del canale per il Cl.

Altri siti di legame presenti sul canale per il Cl:

323c23d 323c23d 323c23d * sito per gli anestetici generali

323c23d 323c23d 323c23d    * sito per l'etanolo

323c23d 323c23d 323c23d    * sito per gli steroidi.

Mentre le BZ per agire necessitano della presenza del GABA, i Barbiturici, l'etanolo e gli steroidi si legano irreversibilmente al canale e indipendentemente dalla presenza del GABA sono in grado di aprire il canale per il Cl. Questo significa che aumentando la dose di questi farmaci (non le BZ !!) ad aumentare sarà il numero dei canali per il Cl aperti.

Tutto ciò comporta maggiore maneggevolezza e minori effetti tossici delle BZ: queste infatti possono al massimo indurre il massimo effetto GABAergico e quindi difficilmente la morte (incidenza di letalità: 0,5 -1 % rispetto al 50 % dei Barbiturici).

Le BZ inoltre non interferiscono nè con il sonno REM e neppure con la qualità del risveglio, il rischio di overdose si ha con dosi tra le 20 e le 100 volte maggiori rispetto alla dose terapeutica (la finestra terapeutica è quindi considerevolmente più ampia rispetto a quella dei Barbiturici).

Tutti questi sono elementi positivi che hanno fatto aumentare la diffusione delle BZ; la diffusione tuttavia ha fatto cadere alcuni di questi elementi positivi, infatti:

* in realtà le BZ interferiscono sia con l'EEG che con la fase REM (la abbreviano ma molto più lentamente rispetto ai Barbiturici);

* le BZ danno sia tolleranza che dipendenza (per lo meno psicologica); la tolleranza ha base recettoriale: si ha infatti una down-regolation dei recettori; dopo la sottrazione del farmaco quindi si ha una refrattarietà del canale ad aprirsi in presenza del solo GABA; ciò porta a sintomi opposti a quelli indotti dalle BZ: agitazione, ansia acuta, attacchi di panico, insonnia e in soggetti predisposti anche crisi convulsive.