CONTROLLO DELL'OVULAZIONE E DINAMICA FOLLICOLARE

medicina

CONTROLLO DELL'OVULAZIONE E DINAMICA FOLLICOLARE

Gli organi della cavità peritoneale sono tutti rivestiti di peritoneo (sierosa).

L'utero e la vagina sono parzialmente nella cavità peritoneale.

Anteriormente all'utero si colloca la vescica, mentre posteriormente si colloca la parte terminale dell'intestino.

L'uretere è retroperitoneale, collega reni e vescica. La vescica raccoglie fino a ½ litro di urina grazie ad una parete muscolare elastica, grazie a segnali nervosi arriva al cervello il segnale che la vescica è piena.

La vagina è una cavità virtuale che raccoglie l'utero.

L'utero ha una doppia curvatura, è antiverso (rispetto alla vescica) e antiflesso.

L'utero presenta una mucosa che prende il nome di "endometrio". L'endometrio è costituito da cellule cilindriche e ghiandole tubulari semplici. Lo sviluppo dell'endometrio è regolato da ormoni; gli estrogeni stimolano le cellule della mucosa mentre il progesterone inibisce l'azione degli estrogeni. In particolare, dopo il 14 giorno il progesterone viene prodotto, blocca l'azione degli estrogeni, l'endometrio diventa edematoso e si hanno secrezioni delle ghiandole tubulari. Tutto questo è necessario per creare l'ambiente idoneo per l'impianto dell'uovo fecondato. Se non avviene la fecondazione li ormoni non vengono più prodotti e l'endometrio si sfalda, quindi si ha la mestruazione.

Il canale cervicale (cervice, collo dell'utero) è la porzione tra ostio interno ed ostio esterno dell'utero. È caratterizzato da una mucosa sottile e da uno sviluppato strato muscolare.

La mucosa presenta cellule cilindriche e ghiandole tubulari semplici, che producono muco. Durante il ciclo ovarico il muco è denso e compatto mentre nei giorni (2-3) precedenti l'ovulazione il muco si presenta più fluido, ciò favorisce il passaggio degli spermatozoi.

La mucosa cervicale durante le varie fasi del ciclo subisce modificazioni inferiori rispetto all'endometrio.

A livello del canale cervicale si ha una forte attività immunitaria. La donna può manifestare reazioni anticorpali nei confronti degli spermatozoi.

Le tube (salpingi, trombe di fallopio) sono lunghe circa 7-10 cm ed hanno un diametro massimo di 5 mm. Tali strutture tubulari hanno una parete più sottile rispetto all'utero. Le tube ricevono l'oocita che viene ovulato e sono sede della fecondazione.

Dopo la fecondazione, lo zigote raggiunge l'utero dove si impianta. In alcuni casi si hanno gravidanze ectopiche o extrauterine, cioè l'impianto si ha a livello della tuba; in questi casi si verifica un aborto oppure il trofoblasto danneggia, taglia la tuba. Anche con la fecondazione assistita di può avere una gravidanza ectopica.

La vagina presenta una mucosa simile a quella della pelle ma non cheratinizzata. Tale mucosa si sfalda continuamente liberando glicogeno che risulta essere un buon substrato di crescita per il bacillo di Doderlein che producendo acido lattico abbassa il normale pH della vagina (~ 3.5).

Il pH acido della vagina è una forma di difesa, in quanto non ideale per lo sviluppo di batteri e simili. Nella fase post-menopausale si ha un aumento del pH vaginale dovuto alla non produzione di ormoni, ciò rende le donne èiù sensibili ad infezioni.

Le ovaie (e i testicoli) si formano durante lo sviluppo embrionale da due creste genitali. In tali creste si accumulano cellule che costituiranno gli oociti primordiali (~700.000-1.000.000 alla nascita) e le cellule della teca. Dalla pubertà in poi le gonadotropine influenzano lo sviluppo dei follicoli (nella teca si producono androgeni, nella granulosa estrogeni). In seguito all'ovulazione, il follicolo che ha perso l'oocita va a formare il corpo luteo che produce ormoni. Se non si ha fecondazione, il corpo luteo entro 15 giorni andrà in contro a degenerazione.

L'apparato genitale esterno presenta:

• grandi labbra
• piccole labbra
• imene

Per ciclo mestruale si intende il periodo che intercorre tra il primo giorno della mestruazione e il giorno precedente il ciclo mestruale successivo.

Il ciclo mestruale è altamente regolato dall'interazione di diversi organi.

L'ipotalamo è parte del SNC e organo endocrino. A livello dell'ipotalamo vengono raccolte informazioni relative all'ambiente interno ed esterno dell'organismo. In base alle informazioni raccolte l'ipotalamo determina la stimolazione o l'inibizione di processi fisiologici o metabolici. Quindi, l'ipotalamo è un centro di integrazione che determina le diverse risposte dell'organismo mediate da ormoni. L'ipotalamo interagisce con diversi organi (non solo con l'apparato riproduttore).

la corteccia surrenale è una ghiandola che si colloca sopra i reni (due, una per ogni rene). Tali ghiandole producono ormoni che determinano: aumento pressione sanguigna, riduzione risposta immunitaria, regolazione rilascio elettroliti ed emissione urine. L'ormone ipofisario che agisce sulla corteccia surrenale è l'ACTH.

Amenorrea: non c'è attività mestruale in quanto l'ipotalamo non produce GnRH per cause variabili (es. eccesso di stress, carenze alimentari)

L'ipotalamo produce GnRH (un RF) che viene secreto in modo pulsatile ed agisce sull'ipofisi.

Il primo giorno della  mestruazione l'ipotalamo produce GnRH che stimola l'ipofisi a produrre FSH e LH.

L'FSH agisce sul follicolo primitivo grazie alla presenza di specifici recettori sulle cellule della granulosa, questo stimola l'accrescimento e la maturazione del follicolo. L'FSH stimola un pool di follicoli a diventare follicoli antrali ma solo uno diventerà dominante.

L'LH agisce sulle cellule della teca e, dopo il picco delle gonadotropine, anche sulle cellule della granulosa del follicolo dominante.

Il follicolo in seguito a stimolazione inizia a produrre estrogeni.

Quindi in questa fase è rilevabile un andamento crescente di estrogeni, FSH e LH.

Il follicolo produce anche inibina, ormone che a livello ipofisario regola/riduce la secrezione dell'FSH e prende parte alla selezione dei follicoli, e l'attivina, il cui meccanismo non è ancora ben noto.

Quando il follicolo dominante è vicino alle sue dimensioni massime (circa 2 cm) si ha un picco degli E che dura circa 2-3 giorni, questo picco induce il picco dell'LH che si avrà dopo circa 1 giorno. Entro 36 h si ha l'ovulazione.

Il follicolo che deve ovulare si trova sulla superficie dell'ovaio, l'ovulazione consiste nell'apertura del follicolo a livello dello stigma e nel rilascio dell'oocita maturo.

Il tempo necessario per lo sviluppo e per la maturazione dell'oocita è di circa 14 giorni. Il GnRH stimola l'ipofisi che produce LH  e FSH che, a loro volta, stimolano il follicolo il quale secerne estrogeni che agisco su diversi distretti (ipotalamo-ipofisi, endometrio,,,).

Estrogeni:

estrone

estradiolo, prodotto dal follicolo

estriolo, precursore prodotto dal surrene fetale convertito in estradiolo dalla placenta.

A livello dell'endometrio, gli estrogeni stimolano lo sviluppo delle diverse componenti endometriali (rigenerazione strato funzionale, che si era sfaldato durante la mestruazione). A livello del canale cervicale non si ha un fenomeno di "rigenerazione", il picco degli estrogeni determina una variazione della secrezione di muco, che diventa più fluido e facilita la risalita degli spermatozoi (il senso di umido in questa fase è pre-ovulatorio).

Gli estrogeni agiscono anche sul seno e sulla vescica.

In passato si facevano dosaggi di tipo biochimico (non sensibili per concentrazioni basse) dei metaboliti presenti nelle urine piuttosto che degli ormoni stessi, si valutavano le modificazioni indotte dalle variazioni ormonali come le caratteristiche del muco (in seguito a stimolazione estrogenica diventa fluido e ricco in sali e cristalloidi, per cui si individuano reticolati)

In seguito all'ovulazione:

le cellule della granulosa del cumulo ooforo vengono rilasciate insieme all'oocita

si forma il CL

il corpo luteo produce alti livelli di progesterone, l'aumento del progesterone è evidente nei primi due giorni successivi l'ovulazione.

Se facciamo un'ecografia dell'ovaio possiamo stabilire più o meno quando si ha l'ovulazione (es. oggi è visibile un follicolo accresciuto sulla superficie dell'ovaio, domani non è più presente, quindi nell'intervallo tra le due ecografie è avvenuta l'ovulazione). Dopo l'ovulazione il livello di progesterone è costante ed alto mentre FSH e LH sono presenti a bassi livelli.

L'oocita ovulato è fecondabile per circa 1 giorno.

Dopo circa 15 giorni dall'ovulazione se non c'è stata fecondazione il CL regredisce e si ha un crollo del progesterone. Questo porterà alla mestruazione, in cui si ha lo sfaldamento dell'endometrio, e ad un nuovo ciclo.

Se si ha fecondazione, l'embrione inizia precocemente a produrre ormoni, in particolare l'hCG. L'hCG è un ormone che sostituisce le gonadotropine materne ed agisce sul CL con un meccanismo luteotropo, quindi il livello di progesterone rimane alto, ciò previene lo sfaldamento dell'endometrio e permette le modificazioni organiche necessarie per la gravidanza (es. elevato flusso di sangue)

Il progesterone determina anche un aumento della temperatura basale interna di circa 4/10. il P agisce sui centri termoregolatori dell'organismo. È possibile valutare la variazione della temperatura basale durante il ciclo, con l'aumento del progesterone si rileva un aumento della temperatura basale. È possibile graficare le variazioni delle temperatura e, confrontando i grafici di diversi cicli, è possibile valutare se ci sono dei problemi e quando la donna ovula. 

Tecniche di dosaggio:

metodi biochimici

metodi immunologici e radioimmunologici

l'hCG viene prodotto dal trofoblasto del sincizio, se tale ormone è in circolo c'è gravidanza o la gravidanza è stata da poco interrotta. L'ormone agisce sul CL per i primi tre mesi della gravidanza (poi il Cl regredisce).

In passato per determinare se una donna era gravida si prelevava l'urina e questa si iniettava:

in una coniglia e dopo alcuni giorni si valutava l'attività delle ovaie

in un rospo che, in presenza di hCG, viene stimolato a produrre spermatozoi

Attualmente si effettuano test che prevedono l'impiego di Ab. L'hCG è LH-simile quindi l'Ab potrebbe reagire anche con LH in circolo (a bassi livelli!). in realtà si usa un Ab specifico per la subunità beta, quindi molto specifico per l'hCG.

Si può valutare la presenza di hCG nel sangue (RIA) o nelle urine (test immunologico).

Il RIA è una metodica che ci permette di rilevare la presenza di gravidanza anche una settimana dopo l'ovulazione. In laboratorio si usano test meno sensibili per ridurre la probabilità di falsi positivi.

Età

Gestazionale, per gli ostetrici la gravidanza inizia con il primo giorno della mestruazione precedente

Concezionale, per i biologi l'inizio della gravidanza coincide con il 15° giorno successivo alla mestruazione

l'ipotalamo viene stimolato da bassi livelli di estrogeni mentre viene inibito da alti livelli di estrogeni.

Per ridurre bloccare l'azione del GnRH posso utilizzare un suo analogo che blocca i recettori per l'ormone, quindi anche se viene prodotto il GnRH non determina alcun effetto.

Farmacologicamente si induce uno stato di menopausa.

Gli estrogeni determinano la crescita della mucosa endometriale nei primi 15 gg del ciclo mentre il progesterone determina l'edema endometriale.

Se si tratta una paziente solo con elevati livelli di estrogeni si può avere iperplasia dell'endometrio e si può indurre un tumore. Quindi è necessario associare la somministrazione di estrogeni a somministrazione di progesterone.

FECONDAZIONE ASSISTITA

1. Iperstimolazione
2. Pick up oocitario
3. Fecondazione

E' necessario stimolare il ciclo ovarico per avere più cellule uovo.

La stimolazione si effettua somministrando inizialmente un analogo del GnRH. Successivamente, si somministra FSH in modo crescente. Quando si raggiungono opportuni livelli di sviluppo follicolare (ctrl con ecografia) e buoni livelli di E, si somministra LH (o hCG) per indurre l'ovulazione.

Prima dell'ovulazione che si avrà entro 36 ore, si effettua il pick up oocitario, cioè si prelevano gli oociti dai follicoli.

Gli oociti così raccolti vengono utilizzati per le diverse tecniche di fecondazione assistita.

Metodi di fecondazione:

FIVET

In una petri si mette l'oocita con tanti spermatozoi capacitati. Si aspetta che l'embrione si divida per un certo numero di volte, si controlla lo sviluppo e la vitalità e si trasferisce in utero.

Per avere un endometrio adeguato per l'annidamento si somministra progesterone.

Metodica buona per le donne con deficit ovulatori o tube chiuse.

Se il problema è la ridotta presenza di spermatozoi è meglio usare altre tecniche come l'ICSI.

ICSI

Si inietta lo spermatozoo nell'oocita.

Successivamente si impianta l'embrione in utero.

GIFT

I gameti vengono prelevati e successivamente introdotti nella tuba (sede della fecondazione)

È una metodica più impegnativa delle precedenti ma che non va contro idee religiose, perché la fecondazione si ha nella sede naturale. È fondamentale che i gameti non entrino in contatto nelle fasi precedenti.

Altra tecnica sperimentale è quella che prevede l'introduzione di gameti/embrioni nella regione peritoneale.

LEGGE 40

Punti fondamentali:

la fecondazione assistita è possibile nei casi in cui non ci sono altri  modi per curare l'infertilità

la fecondazione assistita è possibile solo in coppie stabili e di sesso opposto

la fecondazione assistita è possibile solo in coppie in età feconda

non è possibile la donazione di gameti o surrogazione di utero

(nel caso si accetta la donazione non si può disconoscere la paternità)

è possibile fecondare 3 oociti, quindi generare 3 embrioni che dovranno tutti essere impiantati (quindi non più di 3 embrioni, no embrioriduzioni come in passato)

non è possibile agire sull'embrione se non a fini terapeutici, quindi non è possibile selezionare gli embrioni o non impiantare embrioni che sappiamo essere malati. Prelevando una cellula dall'embrione è possibile fare diagnosi pre-impianto, in Italia non si può più fare,

non si possono congelare gli embrioni. Gli embrioni che sono stati congelati in passato posso essere adottati.

Fino al momento della fecondazione la coppia può avere un ripensamento ma dopo l'avvenuta fecondazione gli embrioni devo essere necessariamente impiantati, in presenza di problemi giustificati (incidente, influenza,.) che non permettono l'immediato impianto è possibile congelare gli embrioni in attesa che la donna sia disponibile

LEGGE 194

L'interruzione di gravidanza può essere effettuata oltre i tre mesi di gestazione se:

a.     ci sono rischi per la salute della donna

b.    c'è il rischio di turbamento psichico della donna che ha saputo che il feto è malato

se il feto ha raggiunto un'epoca di sviluppo vitale è possibile l'aborto solo nel primo caso.

ANTIFECONDAZIONE

Indice di Pearl: indica l'efficienza di un metodo anticoncezionale considerando un determinato periodo d'uso e il numero di nascite registrato.

Es. la pillola ha un IP di 0,2 (1 bambino ogni 500 anni d'uso), il preservativo e la IUD di 1 (1 bambino ogni 100 anni d'uso).

Si impiega un analogo del GnRH.

Intorno all'8°-9° giorni del ciclo con il GhRH si blocca l'ipofisi. Dato che FSH e LH sono già stati prodotti alcuni follicoli si stanno accrescendo e concluderanno il loro ciclo con l'ovulazione, ma altri follicoli non verranno reclutati.

L'analogo può avere effetti più o meno duraturi, quindi si potranno effettuare somministrazioni giornaliere, mensili o trimestrali a seconda dei casi.

In questo caso non si ha ovulazione se il GnRH viene somministrato prima dell'inizio del ciclo mentre si ha un'ovulazione se viene dato dopo l'inizio del ciclo.

Lo svantaggio è che si può indurre la menopausa.

Pillola anticoncezionale

Inibizione dell'ipotalamo con estrogeni. Si utilizza estradiolo 17 beta, perché è più resistente per somministrazione orale.

Nella pillola anticoncezionale è presente un mix di estrogeni e progestinici, quindi da un lato si blocca l'ipotalamo e dall'altro si permette la crescita dell'endometrio.Si prende la pillola per 21 giorni, in seguito all'interruzione si ha una pseudo-mestruazione (perché non c'è stata ovulazione).

Dando solo estrogenasi può avere iperplasia e tumore mentre dando estro-progestinici si inibisce l'ipotalamo, l'endometrio cresce e potrebbe diventare trofico e il muco non diventa idoneo per il passaggio di spermatozoi.

La pillola permette la mestruazione, garantisce la produzione di estrogeni importanti anche per altri processi e non induce la menopausa.

Metodo di Gino-Knaus

Si fa un calcolo statistico per individuare quali sono i giorni fertili, quando si ha ovulazione.

Non sicuro

Metodo billings

Metodo secondo il quale il 95% delle donne se ben istruite sono in grado di sapere quali sono i loro giorni fertili osservando le caratteristiche del muco.

Non è possibile calcolare l'indice di pearl perché non è possibile distinguere l'errore di valutazione dall'abbandono del metodo.

Non sicuro

Microlaboratorio

Un microlaboratorio dosa LH ed FSH ed in base anche ad altri parametri determina se la donna è in un giorno fertile o meno.

Estro-progestinici

Per somministrazione orale (pillola)

Anelli in vagina a lento rilascio di E-P

Uso di cerotti

Depositi sottocutanei che durano 1 anno

Preservativo maschile

Preservativo femminile

Spirale

La spirale è stata introdotta da un ginecologo americano che si fece costruire una spirale d'oro da un amico gioielliere. la spirale non solo bloccava gli spermatozoi ma determinava anche infiammazioni non batteriche e il rilascio di ioni rame non compatibili con la fecondazione e con un eventuale impianto. Attualmente le spirali non sono più di oro ma contengono sempre dei frammenti di rame. La spirale può rimanere in utero per 5 anni.

Diaframma

Anello di gomma che blocca fisicamente gli spermatozoi. Se alcuni spermatozoi riescono ad oltrepassare la membrana vengono comunque resi innocui da uno spermicida.

IP circa 1

Coito interrotto