ANTIINFIAMMATORI

La liberazione dell'ac. Arachidonico dai fosfolipidi di membrana avviene per :

Stimoli fisiologici :     Istamina

Bradichinina

Vasopressina

Angiotensina II

IL1

Leucotrieni

Fattori di crescita

Proteasi, citochine Attivazione di

Fosfolipasi (A2, C, D)

Stimoli fisici :    Ischemia e liberazione di ac. Arac.

Shear stress (stress da taglio

o danno da caldo o freddo eccessivo)

Farmaci : Esteri del forbolo

Ac. arachidonico

Fosfatasi A2 agisce sulla fosfatidilcolina

Fosfatasi C agisce sul fosfatidilinositolo prodotto finale ac Arachidonico

Fosfatasi D Agisce sulla fsofatidiletanolamina

Inoltre sono coinvolti altri enzimi Fosfatasi, DG lipasi, monogliceridelipasi, comunque il risultato finale è la liberazione di ac, arachidonico da parte di questi enzimi.

Vie metaboliche dell'ac. Arachidonico

Ac. Arachidonico

PGH sintasi   5, 12 e 15 p450 radicali

Lipossigenasi epossigenasi liberi

Proteoglic 252j98c ani e Leucotrieni Ac. Epossi- idrossi- Isoprostani

Trombossani    Ac. Idrossieicosatetraenoici eicosatetraenoici

(via sulla quale

agiscono i FANS)

La PGH sintasi è dotata di due attività catalitiche :

Attività ciclossigenasica (COX) porta alla formazione di PGG2

Attività perossidasica (riduce la PGG2 a PGH2)

Ac. Arachidonico

Ciclossigenasi

PGG2

PGH sintasi

perossidasi

PGH2

PGDsintasi PGEsitasi PGIsintasi PGFsintasi Trombossano sintasi

PGD2  PGE2 PGI2 PGF2a TXA2

Recentemente è stata dimostrata l'esistenza di 2 isoenzimi denominati PGH1 e PGH2,

PGH sintasi 1 (è costitutiva)

Struttura : è una glicoproteina legata alle membrane cellulari del peso di 72 KD caratterizzata da 3 parti principali :

Sequenza analoga all'Epidermal Growth Factop (EGF)

Area di legame alla membrana

Regione enzimatica :

a.   Attività perossidasica

b.  Attività ciclossigenasica COX1 è formata da un canale lungo e stretto, con ingresso posizionato in vicinanza dell'area 2, questa struttura sarà importante per l'attività antiaggregante dell'aspirina

Distribuzione : E' ubiquitaria, presente soprattutto nelle piastrine, stomaco e rene.

Regolazione suicida della PGH1 : quando è attivata COX1 può inibire l'espressione genica della PGH1 (autoregolazione della sintesi di PGH1).

PGH sintasi 2 (è inducibile)

Struttura : simile per il 60% alla PGH1. La PGH sintasi 2 è dimostrabile prevalentemente a livello della Membrana Nucleare.

Distribuzione : in condizioni fisiologiche è presente solo in pochissimi tessuti (cervello, testicolo, prostata, rene ) ed in quantità limitate

Inducibilità : stimoli proinfiammatori ( come : IL1, PDGF, LPS) causano rapida e intensa induzione dell'espressione di PGH 2 in monoliti, fibroblasti, cellule endoteliali dei vasi.

Funzione : l'induzione locale di PGHs2 determina : -Edema -Iperalgesia -Vasodilatazione, tale azione proinfiammatoria è mediata dall'aumento di PGH2 al livello dei monociti e macrofagi.

Probabile ruolo fisiopatologico di prostanoidi prodotti dall'attività della PGH2 nel :

Controllo di alcuni eventi fisiopatologici legati all'area della riproduzione femminile

Funzione renale

Cancerogenesi intestinale

Ac arachidonico    Citochine, mutageni, endotossine

+(attivazione)

-(inibizione) Glucocorticoidi

Inibitori selettivi di COX2:

BF389, CGP28238, DUP697,

COX1  COX2 Meloxicam, NS398, SC58125,

(costitutiva)   (inducibile) L745

Stomaco, Intestino   Siti infiammatori

Rene, Plt   Monoliti, Macrofagi

Conseguenze di tali considerazioni :

Sia COX1 che COX2 sono in condizioni fisiologiche espresse nei tessuti

Durante i processi infiammatori l'attività COX1 è immodificata, mentre l'attività COX2 è fortemente aumentata (più di 20 volte)

La COX2 è quindi il bersaglio più importante per i FANS

L'inibizione della COX1 è il principale meccanismo responsabile degli effetti collaterali gastrici e renali

Quindi più un farmaco agisce su COX1 maggiori sono gli effetti collaterali più agisce su COX2 più si è selettivi sul fenomeno infiammatorio.

C'è un effetto farmacologici che fa eccezione alla regola (ed è un effetto desiderato) l'azione antiaggregante piastrinica degli antinfiammatori non steroidei è conseguente all'inibizione della COX1.

Obiettivi della ricerca farmacologica attuale :

Trovare farmaci selettivi per COX2

Verificare la selettività di molecole antinfiammatorie già ampiamente sperimentate ed adoperate.

Calcolo della selettività di azione su COX1 o COX2 :

si calcola il rapporto dei valori della Ic50 (cioè la concentrazione che riduce la biosintesi di PG del 50% per COX2 relativa a COX1)

Ic50 di COX2

<

Ic50 diCOX1

Un rapporto minore di 1 indica una inibizione preferenziale su COX2; se maggiore di 1 una inibizione preferenziale di COX1.

(Si fa l'esperimento sul macrofago di cavia con tecniche di manipolazione genetica si fa esprimere a delle cellule solo COX1 e ad altre solo COX2 e si valuta l'attività di un farmaco su COX 1 e 2)

Funzioni dei FANS :

Antiaggregante piastrinico

Trattamento della pervietà del dotto arterioso

Trattamento della monocitosi sistemica (in associazione agli anti-H1)

Trattamento della sindrome di Bartter (da eccessiva produzione do PG renali)

Profilassi del cancro del colon ( 325 mg/die di ASA riducono del 50% l'incidenza)

Prevenzione del flusching indotto da macina

Le 3 principali attività farmacologiche sono .

Attività antidolorifica

Attività antipiretica

Attività antinfiammatoria

Attività antidolorifica

I FANS bloccano dolori di lieve o media entità quali cefalea, mal di denti.

Stimolo iperalgesico  Stimolo algesico

Aumenta i livelli di cAMP    depolarizza il recettore

del recettore

PAIN RECEPTOR = recettori periferici del dolore

PG e prostacicline sono i più bradichinina, istamina, serotonina, stimoli

importanti mediatori iperalgesici meccanici, SRS-A (sost. a risposta lenta dell'anafilassi) sono i mediatori algesici

Dunque o lo stimolo algesico è così intenso da poter da solo attivare il recettore oppure lo stimolo deve trovare una situazione favorevole determinata dalla contemporanea attività al livello del recettore dello stimolo iperalgesico.

Attività antipiretica

Consiste nella riduzione dei valori di temperatura abnormemente aumentati (dunque un antipiretico non abbassa ulteriormente una temperatura normale),

Infezioni, neoplasie, lesioni tissutali (es. : dopo interventi chirurgici), altri stati morbosi, inducono un aumento della formazione di citochine (IL1 e TNF), queste stimolano la sintesi di PGE2 negli organi vascolari dell'area preottica dell'ipotalamo, i conseguenti incrementi dei livelli di cAMP causano aumento della temperatura (per incremento della produzione di calore e decremento della sua dispersione).

Attività antinfiammatoria

Ruolo predominante :   PGE2

Ruolo accessorio : PGI2 PGD2

Le prostaglandine mediano due azioni :

Azione proinfiammatoria :

o   Vasodilatazione (sinergizza con altri vasodilatatori come istamina e bradichinina)

o   Potenziamento dell'azione di aumento della permeabilità capillare operato da istamina e bradichinina

Azione antinfiammatoria : (l'uso inadeguato di alcuni FANS può ottenere un'azione proinfuammatoria)

o   Riduce la produzione di metabolici tossici dell'ossigeno dai neutrofili

o   Inibisce il rilascio di istamina dalle mast-cellule

o   Riduce la liberazione di enzimi lisosomiali

o   Inibisce la sintesi e secrezione di alcune citochine.

Recettori dei prostanoidi :

Prostanoidi Tipo di recettore Sistema di traduzione

PGD2   DP cAMP

PGE2    EP1 IP3 / DAG / CA++

EP2 cAMP

EP3 cAMP

PGI2 IP cAMP

TXA2   TP IP3 / DAG / CA++

Le azioni possono essere contrastanti (es. : aumento e riduzione di cAMP) questo a dimostrazione che le prostaglandine possono avere ruolo anti e proinfiammatorio. I recettori sono accoppiati a G protein (Gi e Gs)

Secondo più recenti ipotesi sul meccanismo d'azione antinfiammatorio dei FANS, i FANS potrebbero inibire l'espressione o l'attivazione di alcune molecole di adesione (selectina, integrine.) tali molecole favoriscono l'adesione all'endotelio di vari tipi cellulari coinvolti nella risposta infiammatoria.

I FANS DETERMINANO INIBIZIONE DELLA SINTESI DI PGE2

MECCANISMO D'AZIONE DEI FANS

INIBISCONO LA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE ATTRAVERSO LA VIA DALLA PGH sintasi 1e 2.

In base al tipo di interazione con gli enzimi possiamo distinguere i FANS in 3 classi:

CLASSE I : Competitori semplici, competono reversibilmente con l'acido arachidonico per il sito di legame sugli enzimi, si forma un complesso enzima-inibitore facilmente dissociabile.

Comprendono: Ibuprofene; Naproxene; Piroxicam; Ac. Flufenamico.

CLASSE II :    Competitori lentamente reversibili, si legano rapidamente e reversibilmente sull'enzima, ma se il loro contatto con l'enzima dura a lungo causano cambiamenti conformazionali della proteina che porta alla formazione di un complesso enzima-inibitore relativamente stabili.

Selettivi su PGHsintasi, si comportano come competitori lentamente reversibili solo su questo isoenzima, mentre sono competitori semplici su PGH sintasi 1.

Comprendono: Indometacina; Diclofenac; Fulrbiprofene; Inibitori selettivi per PGHsintasi 2 (dup-697; ns-398; sc-58125 o celebrex; l-745- o vioxx)

CLASSE III:    Competitori irreversibili, si legano irreversibilmente sia a PGHsintasi 1 che 2. Si lega in una prima fase all'Arg 120, con bassa affinità, poi trasferisce il raggruppamento acetile su un residuo Ser sito sopra l'Arg 120, nella PGHsintasi 1 la Ser 530. Questa serina una volta acetilata ostruisce il canale della COX nel suo punto più stretto determinando un ingombro sterico che impedisce al substrato di accedere alla Tyr 385 all'apice del canale. Nella PGHsintasi 2 il legame è sulla Ser 516.

Comprendono: Aspirina

Classificazione dei FANS

Derivati dell'ac. salicilico o Salicilici : Aspirina, Salicilato di sodio, Sulfasalazina, Diflunisal.

Derivati dell'ac. P-amino-fenolo : Paracetamolo

Derivati dell'indolo o Indolci : Indometacina, Sulindac, Etodolac*.

Derivati aril-acetici : Diclofenac, Ketarolac, Tolmetin

Derivati aril-propionici : Ibuprofene, Naproxene, Flurbiprofene, Ketoprofene

Derivati enolici o Oxicam : Piroxicam, Meloxicam

Derivati alkanonici : Nabumetone

Derivati dell'ac. fenilantracilico o Fenamati : AC Mefenamico, Ac. Flufenamico

Pirazolonici : Fenilbutazone, Ossifenobutazone, Antipirina, Aminopirina, Diprone, (Aminofenazone, Feprazone, Noramidopirina)

Furanoni (di aril sostituiti) : Rofecoxib*

Pirazolici (di aril sostituiti) : Celecoxib*

Solfaanilidi : Nimesulide*

(derivati del carbazolo : Carprofene)

*Azione COX2 selettiva

Acido Acetilsalicilico

E'uno dei FANS che si è reso per primo disponibile, introdotto più di 100 anni fa.

Detto ac. salicilico perché estratto per la prima volta dal salice, denominato aspirina dall'azienda produttrice perché venne utilizzata la spira (che è una pianta) per la sua preparazione.

Ac. salicilico = (ac. orto-ossi-benzoico) come tale è poco usato in terapia, è usato in dermatologia come cheratolitico (trattamento delle affezioni della pellew caratterizzate da ipercheratosi = abnorme sviluppo di cheratina)

COOH

OH

Modifiche sul residuo idrossilico Aspirina

Modifiche sul residuo carbossilico Salicilato di sodio e di metile

Modifiche sull'anello benzenico Diflunisal

Ac. acetilsalicilico = aspirina. È un farmaco antinfiammatorio, antipiretici, anticoagulante piastrinico. Ha come effetti collaterali la tossicà gastrica.

Salicilato di sodio = è stato adoperato per un certo tempo con le stesse indicazioni dell'aspirina.

Salicilato di metile = è usato come farmaco rubefalente (fa diventare rosa l'epidermude) e come medicazione antidolorifica è presente in molte medicazioni OTC (da banco) es.:per preparazioni galeniche sotto forma di pomata e liquido. L'uso è ristretto , il fatto che venga usato come pomata o liquido per usi topici è importante perché il farmaco può essere assorbito per via transcutanea e quindi dar luogo a fenomeni di intossicazione da salicilati.

Diflunisal

Farmacocinetica :

Assorbimento : per os buono; rettale incompleto; via transdermica buono per l'ac. salicilico. Se il pH gastrico sale aumenta la forma ionizzata non assorbibile.

Picco dopo 1-2ore; Emivita a dosi basse 3-5ore

Distribuzione buona; Legame farmaco proteico forte con albumine plasmatiche

Attraversa la BEE e la placenta

Biotrasformazione ed escrezione : idrolisi da parte di esterasi tissutali e plasmatiche in ac. acetico e salicilato che viene eliminato come tale per via renale (10%) o prima glucuronioconiugato o glicoconiugato o ossidato ad ac. gentisico e poi eliminato per via renale.

Poteri farmacologici :

Analgesico : buono, controlla il dolore di bassa intensità (cefalea, mialgia, artralgie)

Antipiretico : si verifica rapidamente e con discreta intensità

Antinfiammatorio : intensità media (a dosi di 1-2 gr/die)

Effetti dei salicilati sui vari organi ed apparati :

o   Effetti cardiovascolari : a dosi terapeutiche scarsi; a dosi elevate : cospicuo aumento della volemia e lavoro cardiaco (descritto edema palmare non cardiogeno nell'anziano trattato a lungo termine con dosi elevate)

o   Effetti epatici : a concentrazioni plasmatiche elevate è epatotossico. (epatomegalia, aumento transaminasi, anoressia, nausea)

o   Effetti renali : solo raramente possono determinare l'insorgensa di necrosi papillare e nefrite interstiziale. A dosi alte si verifica ritenzione idrosalina (che spiega l'incremento della volemia nei sogg. Anziani trattati a dosi e levate)

o   Effetti sul sangue : la somministrazione di 0,6 gr di aspirina (contenuto di 1 aspirina) ad un sogg. sano determina un prolungamento del tempo di sanguinamento (circa il doppio del tempo normale) per 4-7 gg (tempo legato alla vita delle piastrine).

o   Effetti neurologici : per dosi elevate stimolazione seguita da depressione, per usi protratti sono descritte vertigini, stupore, psicosi, coma, vomito, tinnito (segno tipico dell'intossicazione da salicilici. È un disturbo soggettivo, percezione di un rumore ad alta frequenza).

o   Effetti gastrointestinali : dolore epigastrico, nausea, vomito, ulcera gastrica, sangunamento gastrico anche senza dolore ( anche per una sola dose di aspirina si ha positività del sangue occulto nelle feci.

La tossicità gastrica è dovuta a :

Tossicità indiretta : il blocco della PGH sintasi riduce la biosintesi dell PG (gastroprotettive) che sono in grado di : -ridurre la secrezione di H+ da parte delle pompe protoniche delle c. parietali gastriche -aumentare la secrezione di muco e bicarbonati.

Tossicità diretta : è esplicata dal contatto dell'aspirina con le cellule gastriche e non si verifica con somministrazioni per via rettale o i.m. (l'acetilsalicilato di lisina può essere somministrato per via e.v. o i.m. perché non da azione tossica diretta)

Meccanismi di gastrotossicità dell'ASA : attività lesiva topica :

o   pH molto basso del lume gastrico : ASA non ionizzata, liofila, riesce a penetrare nelle cellule epiteliali

o   pH molto più elevato dell'ambiente intracellulare : l'ASA si dissocia e resta intrappolato nella cellula alterata permeabilità cellulare retrodiffusione H+ (dal lume gastrico all'interno della cellula) alterazioni cellulari.

Salicilici in gravidanza : l'aspirina èp abbastanza ben tollerata tuttavia se somministrata nel III rimestre (soprattutto nell'ultimo mese) di gravidanza determina :

A. Gestazione prolungata (ruolo delle PG nell' espletamento del parto)

B. Emorragie (pre e post partum)

C. Anemia

D. Aumento mortalità perinatale

Aspirina ed NFKB :

Virus H2O2 U.V. Citochine

NFKB - IKB

Aspirina- IKB-p

(nucleo) NFKB induce sitesu citochine

L'aspirina è scarsamente efficace nel trattamento dell'artrite reumatoide a meno che non si usi a dosi molto elevate il motivo non è chiaro.

L'inibizione della sintesi di PG si verifica già con dosaggi di 1-1,5 gr/die invece pewr ottenere risultato nell'A.R. sono necessari 4-6 gr/die.

Recentemente si è visto che l'aspirina blocca un fattore di trascrizione genica NFKB che induce a livello nucleare un'aumentata sintesi di citochine.

Probabilmente sono le stesse citochine che, quando presenti, attivano il fattore di trascrizione NFKB (forse con un meccanismo di fosforilazione di IKB che è una proteina che quando è legata a NFKB ne blocca la migrazione verso il nucleo).

Probabilmente l'aspirina agisce bloccando l'attività (la migrazione verso il nucleo) dell'NFKB (che a sua volta attiva la sintesi delle citochine).

L'effetto farmacologico descritto si verifica solo con alte dosi di aspirina intracellulare (forse perciò, alte dosi sono efficaci nell'azione antinfiammatoria contro l'A.R.).

L'aspirina è in grado di prevenire la neurotossicità espletata da Glutammato sulle cellule cerebrali e dall'NMDA sulle fetine di ippocampo. L'azione non è collegata all'azione di inibizione della COX (anche in questo caso l'azione si verifica a livello di fattori di trascrizione e si ha solo ad alte dosi, 4-6 gr/die.

Meccanismo d'azione antiaggregante dell'aspirina :

Il TXA2 svolge azione aggregante piastrinica; la prostaciclina azione antiaggregante.

Le piastrine sono frammenti cellulari privi di nucleo e incapaci di sintesi proteica, l'aspirina data a BASSE dosi riesce a bloccare la sintesi di TXA2 inibendo la PGH sintasi 1 piastrinica, le piastrine essendo prive di un nucleo non sono in grado di resintetizzare l'enzima e quindi l'effetto antiaggregante persiste per tutta la vita della piastrina, infatti il legame tra COX1 e aspirina è di tipo covalente-irreversibile, in particolare l'aspirina riesce ad acetilare la ser 529 dell'enzima, tale legame crea un ingombro sterico nel canale impedendo la penetrazione dell'ac. Arachidonico (l'azione antiaggregante piastrinica è posseduta solo dall'ac. acetilsalicilico e non dall'acetilato di sodio che non può acetilare l'enzima).

Conclusioni :

L'effetto antiaggregante dell'aspirina non è correlato alla sua biodisponibilità sistemica

PGH sintasi 1 piastrinica è acetilata dall'aspirina nel sangue portale

In altri distretti (es.: al livello dell'endotelio vasale che produce prostaciclina) l'inibizione della PGH sintasi 1 è correlata alle concentrazioni plasmatiche di aspirina e inoltre le cellule sono in grado di produrre in poche ore nuovo enzima. (al livello endoteliale viene inibita la produzione di PGI2 che hanno azione antiaggregante, ma poi risintetizzata per risintesi dell'enziam)

Dare dosi basse 1 volta al dì, la dose ideale per i migliori effetti in senso antiaggregante è 70-100mg in un adulto di 70kg.

Le dosi devono essere basse perché : 1. l'acetilazione si ha solo nel sangue portale quindi per un breve tratto dopo che l'ASA è stata assorbita; 2. La durata di una piastrina è di 8-10 gg l'asa viene somministrata una volta al dì ed i suoi effetti sono cumulabili.

Reazioni di ipersensibilità all'aspirina :

In una buona quota 10-26% dei pazienti affetti da Asma, Poloposi nasale, Orticaria cronica, l'assunzione di ASA causa l'insorgenza di un quadro clinico caratterizzato da :

Rinite vasomotoria

Edema angioneurotico

Orticaria generalizzata

Edema della glottide

Broncocostrizione

Tale reazione (simile all'anafilassi) non può essere di tipo immunitario e nei soggetti predisposti può verificarsi anche con altri FANS (forse per l'elevata produzione di leucotrieni).

Può essere estesa a molti FANS, è un'azione di tipo anafilattico che insorge a seguito dell'assunzione di aspirina, stranamente il quadro anafilattoide si presenta anche all'assunzione di altri FANS con strutture molecolari diverse dall'aspirina (sempre in persone ipersensibilin all'aspirina), quindi è da escludere che si tratti di un fenomeno di tipo allergico in senso stretto. E' stato ipotizzato che il blocco della biosintesi delle PG possa attivare vie alternative di metabolizzazione dell'ac. arachidonico mettendo a disposizione una maggiore quantità di substrati (es.: via della lipossigenasi ed altre vie). L'ac. arachidonico, non utilizzato per la sintesi di prostanoidi viene usato per aumentare la sintesi dei leucotrieni e di 5HETE così che si scatena un quadro anafilattico

Sindrome di Reye :

I salicilici paiono esplicare un ruolo importante nell'insorgenza nei bambini affetti da varicella (< 14-15 anni) e influenza di una grave encefalopatia associata a severa compromissionie epatica. Tale sindrome è rara ma totale. La sua prognosi è ignota.

L'uso di salicilato è bandito prima dell'età puberale.

Dosi : 1gr/die come antinfiammatorio e antipiretico

4-6gr/die in gravi affezioni su base reumatoide (A.R.)

0,5gr/die come anafilattico

Nitroaspirina : Nel tentativo di produrre prodotti meno gastrotossici rispetto all'aspirina sono state sintetizzate due molecole (a partire dall'ASA) entrambe caratterizzate dalla capacità di liberare NO mantenendo inalterate le proprietà tipiche di ASA infatti il NO al livello gastrico :

stimola la secrezione di moco

ripristina il flusso ematico (alterato dal deficit di PG)

2 acetossi-benzoato 2(2 nitrossi) butilestere

2 acetossi-benzoato (2nitrossi) metil-etil-estere

Derivati del ac. para-amino-fenolo

Paracetamolo caratteristica principale :

scarsa attività antinfiammatoria

effetti analgesico ed antipiretico buoni

scarsa gastrotossicità (si può somministrare in pz con storia clinica di ulcera gastrica)

scarsi effetti sull'aggregazione piastrinica (non allunga il tempo di sanguinamento)

Perché il Paracetamolo è un debole antinfiammatorio (perché non è gastrtossico ne antiaggregante piastrinico) ? IPOTESI :

Nei tessuti in preda a flogosi al Paracetamolo non riesce ad inibire COX in quanto è inibito nella sua attività dai perossidi che nei tessuti infiammati sono prodotti in abbondanza (i perossidi in genere non bloccano l'attinità di altri FANS)

Il Paracetamolo non inibisce l'attività dei neutrofili come gli altri FANS

Ipotesi recente, ma non confermata : terza isoforma di ciclossigenasi presente solo a livello del SNC sensibile all'azione del Paracetamolo però se la flogosi è in periferia non si ha nessun effetto.

Tossicità :     (25gr diventano letali; N.B.:a dosi terapeutiche il Paracetamolo è quasi privo di effetti tossici)

Epatica : a dosi elevate descritta necrosi epatica centrolobulare. L'intossicazione è tratta con acetilcisteina (per ripristinare i depositi di glutatione), l'intossicazione è dovuta all'incapacità dell'organismo di detossificare il Paracetamolo con sostanze ricche di gruppi salicilici (glutatione), per esaurimento delle scorte di glutatione.

Sangue : metaemoglobinemia (da fenacetina ma non con paracetamolo

Rene : a dosi elevate necrosi tubulare renale

N.B.: è il più diffuso analgesico (per dolori di media entità) ed antipiretico

Dosi :   Adulti 300-600mg ogni 4 ore /fino a 2-3gr al dì)

Bambini 60-120mg ogni 6 ore

Prazolinici o pirazoloni o pirazolindionici

Fenilbutazone è il rappresentante più significativo :

Azione analgesica meno intensa di quella dei salicilici

azione antinfiammatoria buona

azione antipiretica buona

Effetti tossici : molto marcati e frequenti (11-45%), fannoin modo che il farmaco non venga più usato, comprendono agranulocitosi, necrosi tubulare ed anemia

Effetti terapeutici : Gotta (in alternativa alla colchicina); A.R.; Spondilite anchilosante.

Indolcii

Poco usati, l'indometacina è l'esponente più usato, poteri farmacologici :

Antinfiammatorio

analgesico

antipiretico

Gravi effetti collaterali in elevata %percentuale di pazienti (35-50%) : neutropenia; anemia aplastica; trombocitopenia

Usi terapeutici : febbre nella malattia di Hodgkin; spondilite anchilosante; gotta acuta; neonato con dotto arterioso pervio (può portarlo alla chiusura); interventi chirurgici oftalmologici

Sulindac è un profarmaco il cui metabolica sulfurico ha attività simile a quella dell'indometacina. A livello del cristallino è presente un enzima l'aldoso redattasi che pare coinvolto nella cataratta e nella neuropatia diabetica. Il sulindac è un potentissimo inibitore di questo enzima , studi in atto per stabilire l'utilità, per via topica, per tale patologia. Potrebbe essere usato come collirio, forse efficace nel glaucoma per inibire l'aldoso redattasi.

Etodolac : E' un derivato dell'indolo che in recenti ricerche si è rivelato avere azione COX2 selettiva.

E'caratterizzato da : buon assorbimento orale, marcato legame farmaco-proteico, metabolismo epatico, emivita 7ore, escrezione urinaria

Usi : analgesia postoperatoria; osteoartrite; A.R.

Effetti collaterali : rush cutanei; effetti sul SNC; ridotti effetti GI.

Aril aceticiDiclofenac sodico è l'esponente più importante COX2/COX1 = 2,2, proprietà analgesiche, antinfiammatorie e antipiretiche. Tollerabilità buona. Dosi 50-150mg/die.(nome comune Voltaren).

Ketorolac ariacetico recentemente introdotto in terapia.

Effetti farmacologici : potente azione analgesica, buona azione antipiretica e antinfiammatoria.

Cinetica : buon assorbimento per os (picco dopo 35') e i.m.(picco dopo 25'), eliminazione renale.

Tossicità : a carico GI, renale, epatico, prolungamento del tempo di sanguinamento.

Indicazioni : trattamento del dolore di intensità medio-grave

Dosi : 30 mg per 4-6 volte al giorno

Dunque il farmaco è adoperato esclusivamente come potente antidolorifico (via orale, sublinguale, parenterale), è il farmaco più impiegato nelle patologie dolorose acute. (nome comune Toradol)

Tolmetin : effetti tossicità sovrapponibili agli alti farmaci aril acetici

Aril proponici

Principali caratteristiche : buona tollerabilità, buona efficacia, elevato legame alle proteine plasmatiche, potente effetto di inibizione della funzione leucocitaria.

Principali effetti collaterali : gastrotossicità, alterazione della funzione piastrinica.

Il Ketoprofene è il farmaco più efficace nella dismenorrea.

Derivati Alkanonici

Nabumetone è molto selettivo su COX2 , ha discreta efficacia.

Caratteristiche cliniche : è un profarmaco inattivo, è composto neutro privo di radicali acidi (non c'è tossicità diretta al livelo gastrico) è trasformato a livello epatico, dopo assorbimento intestinale, in ac. 6metossi-2naftil-acetico che è un potente inibitore della cicolossigenasi (in particolare COX2), inattivazione per demetilazioneed escrezione dopo coniugazione.

Tollerabilità : più bassa incidenza di ulcerazione gastrica rispetto agli altri FANS.

Oxicam

Piroxicam : emivita prolungata

Meloxicam : studi indicano la COX2 selettività.la ridotta tossicità è relativa perché non si ottiene per le dosi efficaci ma solo a dosi minori.

Furanoni

Rofecoxib : Inibitore selettivo di COX2 potente, dosi fino a 1000mg/die, non inibisce COX1. Tollerabilità gastrointestinale buona, efficacia clinica ridotta negli studi condotti su pazienti con A.R.

Pirazolici

Celecoxib : Inibitore potente e selettivo di COX2. Trattamento A.R. tollerabilità GI molto buona

Nimesulide

Effetti farmacologici : Analgesia di media efficacia, discreto antipiretico ed antinfiammatorio

Effetti collaterali : l'uso a lungo termine a dosi di 100mg per 2 volte al giorno ha evidenziato ottima tollerabilità gastrica (incidenza di effetti al livelli GI non superiore a quella del placebo)

Rapporto : COX2/COX1 = 0,1. Cinetica : buono assorbimento per os (picco dopo 1-2ore)

buon assorbimento per os

picco dopo 1-2 ore

emivita 2-3 ore

escrezione renale

Nuovi farmaci con favorevole rapporto COX2/COX!

Meloxicam : i dati presenti in letteratura evidenziano buona efficacia e minore incidenza di effetti tossici sia al livello GI rispetto a molecole meglio conosciute (piroxicam)

Flosulide : già descritto come potente NSAI con eccezionale tollerabilità gastrica COX2/COX1 = 0,0002. uno studio di confronto con il Naproxene ne ha confermato la tollerabilità gastrica.

Incidenza degli effetti GI dei FANS :

Meloxicam 78% dei pz. senza effetti collaterali

Diclofenac    68% dei pz. senza effetti collaterali

Piroxicam 67% dei pz. senza effetti collaterali

Naproxene 60% dei pz. senza effetti collaterali

Effetti collaterali : FANS non COX2 selettivi FANS COX2 selettivi

Ulcera gastrica e  si no

Inibizione funzione piastrinica    si no

Inibizione induzione travaglio    si si

Altre funzioni renali  si si

Reazioni di ipersensibilità si ?

N.B.: I farmaci COX2 selettivi sono 4-5volte più cari dei non selettivi. Sono da usare nei pazienti ad alto rischio di complicanze GI (età maggiore di 75 anni ; storia di pregressa ulcera o sanguinamento.

Scelta dell'antinfiammatorio :

Prima di tutto bisogna considerare la patologia da curare se il trattamento previsto è di breve durata non c'è preferenza tra i vari antinfiammatori, eventualmente si sceglie l'antinfiammatorio con minore incidenza di effetti collaterali. (soprattutto inibitori COX2 quali : Nabumetone; Nimesulide; Meloxicam.)

Se il trattamento è di lunga durata oppure se ci si trova di fronte a patologia è importante ricordare che ci sono notevoli differenze tra le risposte agli antinfiammatori e cioè un paziente che non risponde a Naproxene può rispondere per esempio a Ketoprofene etc. Quindi bisogna testare ex adjuvantibus l'efficacia della medicazione analgesica.

RICORDA : In pazienti con storia clinica di ulcera peptica non si somministrano FANS oppure,se proprio è necessario, si usano derivati del Para-amino-fenolo.

Ruoli recentemente individuati per COXib

COX2 e H.P. (Helicobacter pilori) : la gastrite indotta da HP induce COX2 nella stomaco (l'uso di coxib riduce la produzione di PG nello stomaco)

COX2 e ulcera : COX2 è indotto dall'insulto gastrico e si trova nel margine delle ulcere (ratti). I coxib possono rallentare la guarigione dell'ulcera.

COX2 e infiammazione intestinale : la maggiore parte di PG prodotta nelle situazioni di flogosi cronica dell'intestino derivano da COX2. I coxib possono ridurre discretamente la produzione di PG.

COX e app. cardiovascolare : nell'endotelio e nei miociti del miocardio infartuato (e nei miociti in caso di miocardiopatia dislocativa) aumenta l'espressione di COX2 con produzione di prostacicline, I coxib potrebbero diminuire la concentrazione di prostacicline senza ridurre la concentrazione di trombossano ciò aumentando il rischi di trombosi coronaria

COX2 e reni : COX2 è espresso in forma costitutiva nel rene normale e quindi la sua inibizione è seguita potenzialmente dagli effetti collaterali a livello di quest'organo.

COX2 e neoplasie : livelli elevati di COX2 sono stati individuati nei tumori di cistifellea; pancreas; polmone; cute. I coxib potrebbero avere qualche utilità in tali neoplasie.

COX2 e Alzheimer : La COX2 ha un ruolo nella patologia dell'Alzheimer. I coxib potrebbero essere utili in tale patologia.

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